Artemisinin mildert die diabetische Kardiomyopathie Typ 2 bei Ratten durch Modulation von AGE

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 11043 (2023) Diesen Artikel zitieren

416 Zugriffe

1 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Diabetes mellitus ist eine häufige Stoffwechselstörung. Etwa zwei Drittel der Diabetiker entwickeln eine diabetische Kardiomyopathie (DCM), die zu einem herausfordernden Problem wird, da sie das Leben des Patienten ernsthaft gefährdet. Es wird angenommen, dass Hyperglykämie und die daraus resultierenden fortgeschrittenen glykierten Endprodukte (AGE) und ihr Rezeptor (RAGE)/High Mobility Group Box-1 (HMGB-1)-Molekülweg eine Schlüsselrolle spielen. In jüngster Zeit hat Artemisinin (ART) aufgrund seiner starken biologischen Aktivitäten, die über seine Antimalariawirkung hinausgehen, mehr Aufmerksamkeit erlangt. Unser Ziel ist es, die Wirkung von ART auf DCM und die möglichen zugrunde liegenden Mechanismen zu bewerten. Vierundzwanzig männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden in Kontrollgruppen, ART-Gruppen, Typ-2-Diabetiker und mit ART behandelte Typ-2-Diabetiker eingeteilt. Am Ende der Untersuchung wurde das EKG aufgezeichnet, dann wurden das Verhältnis von Herzgewicht zu Körpergewicht (HW/BW), der Nüchternblutzucker, das Seruminsulin und der HOMA-IR ausgewertet. Kardiale Biomarker (CK-MB und LDH), Marker für oxidativen Stress, IL-1β, AGE, RAGE und HMGB-1-Expression wurden ebenfalls gemessen. Die Herzproben wurden sowohl auf H&E als auch auf Massons Trichrom gefärbt. DCM verursachte Störungen in allen untersuchten Parametern; Im Gegensatz dazu verbesserte ART diese Beleidigungen. Unsere Studie kam zu dem Schluss, dass ART die DCM durch Modulation des AGE-RAGE/HMGB-1-Signalwegs verbessern könnte, mit anschließenden Auswirkungen auf oxidativen Stress, Entzündungen und Fibrose. ART könnte daher eine vielversprechende Therapie zur Behandlung von DCM sein.

Diabetes mellitus (DM) ist eine Stoffwechselerkrankung, die verschiedene Körperorgane schädigt und zu Nierenversagen, Sehverlust, autonomer und peripherer Neuropathie sowie Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulären Erkrankungen führt1. DM ist ein weltweit vorherrschendes Gesundheitsproblem, dessen Prävalenz pandemische Ausmaße annimmt; Weltweit gibt es 451 Millionen Menschen, und es wird prognostiziert, dass diese Zahl bis 2045 auf 693 Millionen ansteigen wird2. Ungefähr zwei Drittel der älteren Diabetiker leiden an einer Myokarddysfunktion, dem Konzept einer eindeutigen DM-bedingten Kardiomyopathie3. Die diabetische Kardiomyopathie (DCM) führt letztendlich zu einer Herzinsuffizienz, die das Leben des Patienten bedroht, sodass DCM im medizinischen Bereich zu einem herausfordernden Thema wird4.

Trotz umfangreicher Studien, die durchgeführt wurden, um die Pathogenese von DCM zu verstehen, sind die genauen Mechanismen, durch die Hyperglykämie zu DCM führt, nicht vollständig bestätigt5. Es wurde angenommen, dass Myokardentzündung, Lipidansammlung, oxidativer Stress, Apoptose und Fibrose mit der DCM-Pathogenese zusammenhängen6.

Die durch Hyperglykämie induzierte Glykierung von Proteinen, Lipiden und Nukleinsäuren führte zur Produktion von fortgeschrittenen Glykationsendprodukten (AGEs). Eine erhöhte AGE ist eine der wichtigsten Folgen einer durch Hyperglykämie verursachten Zellschädigung. Das Vorhandensein von AGEs im diabetischen Herzen trägt zur Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), proinflammatorischer Zytokine und einer erhöhten Myokardsteifheit über die Aktivierung von AGE-Rezeptoren (RAGE)7 bei.

Das High Mobility Group Box 1-Protein (HMGB1) ist ein nicht-chromosomales Kernprotein, das die Gentranskription reguliert und die Nukleosomenstruktur aufrechterhält. Es wandert von nuklearen zu zytoplasmatischen Organellen und wird unter Stress aktiv außerhalb der Zellen freigesetzt. HMGB-1 spielt eine entscheidende Rolle bei der Progression diabetischer Probleme und seine Hemmung könnte ein potenzielles Potenzial für die Behandlung von DCM8 haben. AGEs können HMGB-1 durch erhöhten oxidativen Stress hochregulieren9. Darüber hinaus verstärkte HMGB-1 AGE-vermittelte Signalwege über die RAGE-Bindung10. Obwohl HMGB1 an durch Hyperglykämie verursachten Herzproblemen beteiligt ist, bleibt der grundlegende Mechanismus noch unklar.

Artemisinin (ART) wurde 1972 vom chinesischen Professor Youyou Tu entdeckt, der 2011 mit dem Clinical Medical Research Award und 2015 mit dem Nobelpreis für Physiologie und Medizin ausgezeichnet wurde. Derzeit sind ART-Kombinationstherapien weltweit zur Standardbehandlung gegen Malaria geworden ART und ihre Derivate wirken am schnellsten und mit weniger Nebenwirkungen11 gegen Malaria.

Zusätzlich zu den jahrzehntelangen bemerkenswerten Fortschritten im Kampf gegen Malaria haben aufregende Beweise bestätigt, dass ART-verwandte Verbindungen über die Antimalaria hinaus große Aktivitäten haben, wie z. B. die Verbesserung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, antivirale, antineoplastische, entzündungshemmende, antioxidative und immunsuppressive Wirkungen. ART wurde bei vielen menschlichen Krankheiten wie Rheuma, Arthritis, systemischem Lupus erythematodes und Multipler Sklerose untersucht12,13.

Frühere Tierstudien haben ergeben, dass ART bei STZ-induzierten diabetischen Mäusen hypoglykämische und antihyperlipidämische Wirkungen und sogar wertvolle Auswirkungen auf die Leber- und Nierenfunktionen hatte. Artemisia-Extrakt linderte Fettleber und Entzündungsreaktionen bei Mäusen, die mit fettreicher Diät gefüttert wurden. Es ist erwiesen, dass ART die Regeneration der Betazellmasse der Bauchspeicheldrüse aus Alphazellen bewirkt14. Die Wirksamkeit von ART bei einigen diabetischen Komplikationen wie DCM muss jedoch noch bewertet werden.

Da die Behandlung von DCM noch nicht durchgeführt wurde, wird sich diese Forschung auf die vorgeschlagenen therapeutischen Eigenschaften von ART bei DCM durch Modulation des AGE-RAGE/HMGB-1-Signalwegs mit anschließender Verbesserung von oxidativem Stress, Entzündungen und Fibrose konzentrieren. ART könnte eine erwartete Therapie zur Behandlung von DCM sein.

Die HFD-STZ-diabetischen Ratten zeigten im Gegensatz zur Kontroll- und ART-Gruppe eine signifikante Erhöhung der HR (P < 0,001), des PR-Intervalls (P < 0,05), der R-Wellen-Amplitude, der QRS-Dauer und des QT-Intervalls (P < 0,001). Die mit ART behandelten diabetischen Ratten verringerten im Gegensatz zur unbehandelten diabetischen Gruppe signifikant HR (P < 0,001), PR-Intervall, R-Wellen-Amplitude (P < 0,05) und QRS-Dauer (P < 0,001). Darüber hinaus zeigte das QT-Intervall bei mit ART behandelten diabetischen Ratten eine signifikante Abnahme (P < 0,001) im Vergleich zur unbehandelten diabetischen Gruppe (Tabelle 1).

Die HFD-STZ-Diabetikergruppe zeigte einen signifikanten Anstieg (P ≤ 0,001) im HW/BW-Verhältnis im Vergleich zur Kontroll- und ART-Gruppe. Die ART-behandelte Diabetikergruppe zeigte eine signifikante Verringerung (P < 0,001) des HW/BW-Verhältnisses im Vergleich zur HFD-STZ-Diabetikergruppe (Tabelle 2).

Tabelle 2 zeigt die Glukoseprofile aller Studiengruppen. Die FBG-Spiegel und HOMA-IR von HFD-STZ-diabetischen Ratten waren signifikant höher als die der Kontroll- und ART-Gruppen (P < 0,001). Die Behandlung von diabetischen Ratten mit ART reduzierte signifikant (P < 0,001) die FBG-Spiegel und HOMA-IR im Vergleich zu den nicht mit HFD-STZ behandelten diabetischen Ratten.

Die Seruminsulinspiegel bei HFD-STZ-diabetischen Ratten waren signifikant niedriger als in der Kontroll- und ART-Gruppe (P < 0,001). Es gab einen signifikanten Anstieg in der Diabetiker- + ART-Gruppe im Vergleich zur HFD-STZ-Diabetikergruppe (P < 0,001), der jedoch immer noch niedriger war als in der normalen Kontrollgruppe.

Um die durch Hyperglykämie verursachte Kardiomyopathie und die schützende Wirkung von Artemisinin zu untersuchen, untersuchten wir die Serumspiegel der Herzbiomarker LDH und CK-MB. Unsere Ergebnisse zeigten höhere LDH- und CK-MB-Spiegel in der HFD-STZ-Diabetikergruppe im Vergleich zu den nicht-diabetischen Kontrollratten (P < 0,001). ART hatte das Potenzial, diese Veränderung in der Diabetiker- + ART-Gruppe im Vergleich zu den diabetischen Ratten signifikant umzukehren (P < 0,001) Tabelle 3.

Die Werte von MDA und GSH im Herzgewebe in den vier Studiengruppen werden gezeigt (Tabelle 3). Es gab einen signifikanten Anstieg in der HFD-STZ-Diabetikergruppe im Vergleich zur Kontroll- und ART-Gruppe (P < 0,001). Die ART-behandelte Diabetikergruppe zeigte im Vergleich zur HFD-STZ-Diabetikergruppe eine signifikante Verringerung des Gewebe-MDA (P < 0,001).

Die Herzen der HFD-STZ-diabetischen Ratten zeigten im Vergleich zu anderen Gruppen einen verringerten GSH-Gehalt (P < 0,001), was durch die ART-Behandlung umgekehrt wurde (P < 0,001).

Der Gehalt an IL-1β und AGE im Herzgewebe ist in (Tabelle 3) dargestellt. Das Herzgewebe der HFD-STZ-diabetischen Ratten zeigte im Vergleich zu anderen Gruppen erhöhte IL-1β- und AGE-Spiegel (P < 0,001). Dieser Befund war in der Diabetiker- + ART-Gruppe umgekehrt (P < 0,001).

Um die schützende Wirkung von ART auf das DCM zu bestätigen, wurde die relative Quantifizierung der RAGE-mRNA-Expression durch qRT-PCR nachgewiesen (Abb. 1). Es gab einen signifikanten Unterschied in der RAGE-mRNA-Expression zwischen den vier Gruppen (P < 0,001). Eine Post-hoc-Tukey-Anpassung der RAGE-mRNA-Expression zeigte einen signifikanten Anstieg in der HFD-STZ-Diabetikergruppe im Vergleich zur Kontroll- und ART-Gruppe (P < 0,001). Darüber hinaus war die RAGE-mRNA-Expression bei den mit ART behandelten diabetischen Ratten im Vergleich zur HFD-STZ-Diabetikergruppe signifikant verringert (P < 0,001).

Expression von RAGE im Herzgewebe von Ratten in allen Studiengruppen (I, II, III, IV). (A) RAGE-mRNA-Expression, bestimmt durch RT-qPCR. (B–D) RAGE-Proteinexpression, bestimmt durch Western Blot. (B) Repräsentatives Bild für die RAGE-Proteinexpression durch Western Blot (Molekulargewicht: 46 kDa). (C) β-Actin-Proteinbanden (Molekulargewicht: 43 kDa). β-Actin wird als endogene Kontrolle ausgewählt. (D) Relative Quantifizierung des RAGE-Proteins durch Western Blot. Die Daten werden als Mittelwert ± SD ausgedrückt. Der Vergleich zwischen den Gruppen wird mit dem einfaktoriellen ANOVA-Test durchgeführt, gefolgt vom Post-hoc-Tukey-Test, der in Großbuchstaben angezeigt wird (ähnliche Buchstaben bedeuten einen statistisch unbedeutenden Unterschied, während unterschiedliche Buchstaben einen statistisch signifikanten Unterschied bedeuten), mit signifikant P-Werte (≤ 0,05). ART, Artemisinin; T2DM, Typ-2-Diabetes mellitus.

Western Blot wurde verwendet, um die RAGE-Proteinexpression in den vier Gruppen zu bewerten (Abb. 1). Es zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied im RAGE-Protein zwischen den vier Gruppen (P < 0,001). Eine Post-hoc-Tukey-Anpassung zeigte einen signifikanten Anstieg des RAGE-Proteins in der HFD-STZ-Diabetikergruppe im Vergleich zu den anderen Gruppen (P < 0,001). Bei der Untersuchung des RAGE-Proteins in der Diabetiker- + ART-Gruppe gab es einen signifikanten Rückgang des RAGE-Proteins im Vergleich zu dem in der HFD-STZ-Diabetikergruppe (P < 0,001).

Die routinemäßige histologische Untersuchung des Myokards ergab, dass normale Kontroll- und ART-Gruppen polygonale Herzmuskelfasern mit azidophilem Zytoplasma und einem zentralen vesikulären Kern in den meisten Fasern aufwiesen. Die Herzmuskelfasern waren von lockerem Bindegewebe umgeben, das Fibroblasten mit ovalen Kernen enthielt. Die diabetischen HFD-STZ-Ratten zeigten degenerative Veränderungen in Form einer myokardialen zytoplasmatischen Fragmentierung und Vakuolisierung. Darüber hinaus wurden viele Herzmuskelfasern mit großem Durchmesser und einige Herzmuskeln durch zelluläre Infiltrate ersetzt. Gruppe IV (T2DM + ART-Gruppe) schien der normalen Kontrollgruppe fast ähnlich zu sein (Abb. 2).

Mikrofotografien von H&E-gefärbten Abschnitten des Myokards des linken Ventrikels in allen Studiengruppen (I, II, III, IV). (A,B) H&E von Gruppe I (Kontrolle) und Gruppe II (ART) zeigen jeweils quer geschnittene polyedrische Herzmuskelfasern mit überwiegend zentralen vesikulären Kernen und azidophilem Zytoplasma mit lockerem Bindegewebe, das Fibroblasten mit flachen Kernen enthält (Pfeile). (C) Gruppe III (T2DM) zeigt myokardiale zytoplasmatische Fragmentierung (f) und Vakuolisierung (Zick-Zack-Pfeile) und viele Herzmuskelfasern mit großem Durchmesser (dicke Pfeile), einige Herzmuskeln sind durch zelluläre Infiltrate (*) mit extravasierten Erythrozyten ersetzt. (D) Gruppe IV (T2DM + ART) scheint Gruppe I (H&E, Balken 25 µm) mehr oder weniger ähnlich zu sein. (E) Mittelwert der Querdurchmesser der Herzmuskelfasern (µm) in den Studiengruppen. Die Daten werden als Mittelwert ± SD dargestellt. Der Vergleich zwischen den Gruppen wird mit dem einfaktoriellen ANOVA-Test durchgeführt, gefolgt vom Post-hoc-Tukey-Test, der in Großbuchstaben angezeigt wird (ähnliche Buchstaben bedeuten einen statistisch unbedeutenden Unterschied, während unterschiedliche Buchstaben einen statistisch signifikanten Unterschied bedeuten). P-Werte sind signifikant, wenn ≤ 0,05. ART, Artemisinin; T2DM, Typ-2-Diabetes mellitus.

Die diabetischen HFD-STZ-Ratten zeigten im Vergleich zu den Kontrollgruppen einen signifikanten Anstieg des Querdurchmessers der Herzmuskeln (Abb. 2E) (P <0,001). Die Behandlung diabetischer Ratten mit ART zeigte eine signifikante Abnahme des Querdurchmessers der Herzmuskeln (P < 0,001) im Vergleich zur unbehandelten diabetischen Gruppe, während ART + diabetische Ratten im Vergleich zu den Kontrollgruppen eine nicht signifikante Veränderung aufwiesen.

Um den Grad der Kollagenablagerung zu beurteilen, färbten wir Abschnitte des Myokards in verschiedenen Gruppen mit Massons Trichrom-Färbung. Die diabetischen HFD-STZ-Ratten zeigten einen statistisch signifikanten Anstieg der prozentualen Fläche der Masson-Trichrom-Färbung im Vergleich zur normalen Kontroll- und ART-Gruppe (P < 0,001). Der prozentuale Anteil der Masson-Trichrom-Färbung in der Diabetiker- + ART-Gruppe zeigte eine signifikante Abnahme im Vergleich zu der in der unbehandelten Diabetiker-Gruppe (P < 0,001) (Abb. 3).

Mikrofotografien von Massons Trichrom-gefärbten Abschnitten des Myokards des linken Ventrikels in allen Studiengruppen (I, II, III, IV). (A,B) Gruppe I (Kontrolle) und Gruppe II (ART) zeigen jeweils feine interstitielle Kollagenfasern. (C) Gruppe III (T2DM) zeigt offensichtlich eine erhöhte Ablagerung von Kollagenfasern. (D) Gruppe IV (T2DM + ART-Gruppe) scheint Gruppe I (Massons Trichrom-Färbung, Balken 25 µm) mehr oder weniger ähnlich zu sein. (E) Prozentuale Fläche der Masson-Trichrom-Färbung in den Studiengruppen. Die Daten werden als Mittelwert ± SD dargestellt. Der Vergleich zwischen den Gruppen wird mit dem einfaktoriellen ANOVA-Test durchgeführt, gefolgt vom Post-hoc-Tukey-Test, der in Großbuchstaben angezeigt wird (ähnliche Buchstaben bedeuten einen statistisch unbedeutenden Unterschied, während unterschiedliche Buchstaben einen statistisch signifikanten Unterschied bedeuten), P-Werte sind signifikant, wenn ≤ 0,05. ART, Artemisinin; T2DM, Typ-2-Diabetes mellitus.

Die diabetischen HFD-STZ-Ratten zeigten im Vergleich zur Kontroll- und ART-Gruppe einen signifikanten Anstieg des Prozentsatzes immungefärbter Bereiche für HMGB-1 (P < 0,001). Die Behandlung diabetischer Ratten mit ART ergab eine signifikante Abnahme des Prozentsatzes der immungefärbten Bereiche für HMGB-1 (P < 0,001) im Vergleich zur unbehandelten diabetischen Gruppe, während die ART-Behandlung diabetischer Ratten im Vergleich zur Gruppe keine signifikante Veränderung aufwies Kontroll- und ART-Gruppen (Abb. 4).

Mikrofotografien von HMGB-1-immungefärbten Abschnitten des Myokards des linken Ventrikels in allen Studiengruppen (I, II, III, IV). (A,B) Gruppe I (Kontrolle) bzw. Gruppe II (ART) zeigen überwiegend negative Reaktionen. (C) Gruppe III (T2DM) zeigt in vielen Herzmuskelfasern sehr starke positive nukleare und zytoplasmatische braune Immunreaktionen. (D) Gruppe IV (T2DM + ART) zeigt größtenteils eine negative Immunreaktion mit Ausnahme einiger Bereiche, die in einigen Herzmuskelfasern eine schwache zytoplasmatische Reaktion zeigen (schwarze Pfeile) (HMGB-1-Immunfärbung, Balken 25 µm). (E) Prozentualer Bereich der Immunfärbung in den Studiengruppen. Die Daten werden als Mittelwert ± SD ausgedrückt. Der Vergleich zwischen den Gruppen wird mit dem einfaktoriellen ANOVA-Test durchgeführt, gefolgt vom Post-hoc-Tukey-Test, der in Großbuchstaben angezeigt wird (ähnliche Buchstaben bedeuten einen statistisch unbedeutenden Unterschied, während unterschiedliche Buchstaben einen statistisch signifikanten Unterschied bedeuten). P-Werte sind signifikant, wenn ≤ 0,05. ART, Artemisinin; T2DM, Typ-2-Diabetes mellitus.

DCM ist eine Diabetes-assoziierte Komplikation, die als wichtigste Ursache für eine erhöhte Morbidität und Mortalität bei Diabetikern gilt15. Chemische Antidiabetika haben viele Nebenwirkungen und sind bei der Behandlung diabetischer Komplikationen nicht wirksam; Daher wurden alternative Therapien in die Studien zu Diabetes und seinen Komplikationen einbezogen16. Eine dieser Therapien ist die ART, die sich positiv auf das Herz-Kreislauf-System auswirkt, deren Wirkung auf diabetesbedingte Herzkomplikationen jedoch noch in der Einführungsphase steckt. Dementsprechend ist weitere Bestätigung erforderlich, um seine Rolle im DCM17 zu etablieren.

Unsere auf dem HFD-STZ-induzierten DCM-Rattenmodell basierenden Daten zeigten, dass eine 8-wöchige ART-Behandlung in einer Dosis von 75 mg/kg/Tag Herz-EKG-Befunde, kardiale Biomarker, Entzündungsmediatoren, oxidative Biomarker, Myokardfibrose und damit verbundene Myozytenstörungen lindern kann mit DCM.

Diese Studie zeigte erhöhte Herzfrequenzen, PR-Intervall, QT-Intervall, R-Wellen-Amplitude und QRS-Dauer bei HFD-STZ-diabetischen Ratten; Dies zeigt den elektrischen Veränderungseffekt von HFD-STZ auf EKG-Befunde an. Dieses Ergebnis stimmt mit den früheren Erkenntnissen von Youssef et al.18 überein. Eine linksventrikuläre Hypertrophie mit Myokardfibrose ist ein typisches Zeichen einer diabetischen Kardiomyopathie19. Diese stimulieren den sympathischen Tonus, was zu einer erhöhten Aktivität des sarkoplasmatischen Retikulums durch übermäßige Stimulation der β-Rezeptoren20 führt, was zu einer erhöhten Ca++-Freisetzung führt, was die Verlängerung des QT-Intervalls erklären könnte21. Die Entwicklung einer DCM führt zur Bildung eines linksventrikulären Bündelblocks und einer Funktionsstörung der ventrikulären Leitfähigkeit, was zu einer Verlängerung des QRS-Komplexes führt22. Die Verabreichung von ART an diabetische Ratten linderte die EKG-Veränderungen, die bei unbehandelten diabetischen Ratten auftraten. Die verbesserte Herzfunktion bei der ART-Anwendung resultierte wahrscheinlich aus der Verbesserung der Endothel-abhängigen Entspannung der Koronararterien und einer erhöhten myokardialen Blutversorgung23.

HFD-STZ-diabetische Ratten zeigten einen signifikanten Anstieg des HW/BW-Verhältnisses. Dieses Ergebnis stimmt mit dem Ergebnis von Jia et al.24 überein, die berichteten, dass Hyperglykämie über Herz-IR und Stoffwechselstörungen, die mitochondriale Dysfunktion, AGEs und Entzündungen verstärken, eine Herzhypertrophie auslöst. Der Verlust des Körpergewichts ist auf einen Anstieg des Muskelproteinkatabolismus, der Glykogenolyse, der Lipolyse und der Polyurie zurückzuführen25. Mit ART behandelte diabetische Ratten zeigten eine signifikante Verringerung des HW/BW-Verhältnisses. Xiong et al.26 zeigten, dass ART durch seine entzündungshemmenden Eigenschaften die Herzhypertrophie abschwächen kann.

Bezüglich der Glukoseprofile zeigte diese Studie einen signifikanten Anstieg der Serumglukose, HOMA-IR und einen signifikanten Rückgang des Seruminsulins in der HFD-STZ-Diabetikergruppe. Diese Ergebnisse stimmen mit den Studien von Feng et al.27 und Zaheri et al.28 überein. Insulinresistenz ist ein Zustand, bei dem Zellen nicht auf die normalen Insulinwirkungen reagieren, was zu einer Hyperglykämie aufgrund einer beeinträchtigten Glukoseverwertung durch die Zellen führt. IR führt zusammen mit einer verringerten Insulinsekretion zu T2DM29. Darüber hinaus ist eine fettreiche Ernährung ein verantwortlicher Faktor für die Entwicklung von IR30. IR ist eine wichtige Ursache bei der Entwicklung von DCM31. Es spielt in der Physiopathologie eine grundlegende Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von In-vivo-Stoffwechselstörungen32.

ART-behandelte diabetische Ratten zeigten eine signifikante Verringerung des Glukosespiegels und des HOMA-IR sowie einen Anstieg des Insulinspiegels. Es wurde berichtet, dass eine ART-Behandlung die diabetische Hyperglykämie durch eine Erhöhung der Insulinsekretion abschwächt, was bei Ratten, Mäusen und menschlichen Inseln beobachtet wurde33. Eine ART-Behandlung könnte Insulin und das insulinähnliche Wachstumsfaktor-bindende Protein 134 hochregulieren. Darüber hinaus haben mehrere Untersuchungen gezeigt, dass ART die Insulinsensitivität erhöhen und IR abschwächen kann35,36.

In der vorliegenden Studie wurde eine diabetesbedingte Herzschädigung durch erhöhte zirkulierende CK-MB- und LDH-Spiegel nachgewiesen. Diese Ergebnisse stimmen mit denen anderer Studien überein37,38,39. Unsere Ergebnisse zeigten, dass mit ART behandelte diabetische Ratten die Serum-CK-MB- und LDH-Werte signifikant senkten. Wang et al.40 zeigten, dass die ART-Verabreichung CK-MB und LDH bei myokardialer Ischämie/Reperfusionsverletzung senkte39. ART kann Herzschäden hemmen, indem es die Expression des Entzündungsfaktors IL-1β hemmt und die Infiltration von Makrophagen verringert.

In Bezug auf oxidativen Stress zeigten die unbehandelten HFD-STZ-diabetischen Ratten in der aktuellen Forschung einen signifikanten Anstieg des kardialen MDA, während GSH signifikant verringert war; diese Ergebnisse stimmen mit denen von Al-Rasheed et al.41 überein. Hyperglykämie führt zu einer Überproduktion von mitochondrialem Superoxid und oxidativem Stress (OS), der Gefäßendothelzellen und innere Organe schädigen kann, vor allem die Organe mit zahlreichen Gefäßen, wie zum Beispiel das Herz42. Ein Gewebemangel an GSH und erhöhte MDA-Spiegel führen zu OS und daraus resultierenden Gewebeschäden43,44. Darüber hinaus berichtete unsere Studie, dass die ART-Behandlung die MDA signifikant senkte und die GSH-Spiegel erhöhte. Zhang et al.45 berichteten über die positiven Auswirkungen von ART auf die MDA- und GSH-Spiegel. ART könnte das OS regulieren, um zelluläre Prozesse zu kontrollieren; Das detaillierte Verständnis der molekularen Mechanismen muss jedoch noch erforscht werden13.

Die proinflammatorischen Marker sind bei T2DM-Patienten erhöht46. Unter den proinflammatorischen Zytokinen erwies sich IL-1β als besonders wichtig, da es der am stärksten zirkulierende proinflammatorische Faktor bei Diabetikern ist47. In dieser Studie konnten wir einen signifikanten Anstieg von IL-1β in der unbehandelten Diabetikergruppe nachweisen. Dies steht im Einklang mit den Ergebnissen von Yapislar et al.48. Bei Hyperglykämie wird von den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse übermäßig viel IL-1β produziert49. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die ART-Verabreichung IL-1β signifikant senkte. Dies steht im Einklang mit den Ergebnissen von Fu et al.36, die die Fähigkeit von ART zeigten, die Aktivität der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) zu stimulieren und die Expression von Entzündungsfaktoren zu unterdrücken; somit den pathologischen Zustand umkehren. Sie sagten voraus, dass die entzündungshemmenden Wirkungen von ART einen ursächlichen Zusammenhang mit einer verminderten IR haben.

In der vorliegenden Studie haben wir herausgefunden, dass die unbehandelten diabetischen Ratten einen signifikanten Anstieg von AGE und RAGE im Herzgewebe aufwiesen, was mit einer früheren Beobachtung übereinstimmt50. Darüber hinaus zeigte diese Studie, dass eine ART-Behandlung die AGE-Spiegel senken und RAGE auf mRNA- und Proteinebene herunterregulieren kann. Chen et al.51 zeigten, dass ART eine schützende Rolle gegen kardiovaskuläre Komplikationen bei Typ-1-Diabetes spielen kann, indem es die Expression von Proteinen im RAGE/NF-κB-Signalweg unterdrückt und Entzündungsfaktoren verringert.

Die AGE-Akkumulation ist ein Hauptfaktor bei der Entstehung diabetischer Komplikationen, da sich AGEs je nach Blutzuckerspiegel und Dauer irreversibel im Körper ansammeln52. AGEs beschleunigen die Expression von RAGEs53. Es wurde festgestellt, dass RAGE mit AGEs als deren Rezeptoren interagiert und mit einer Reihe diabetischer Komplikationen in Verbindung gebracht wird54. Die AGEs-RAGE-Achse spielt eine große Rolle bei der Pathogenese von DCM, indem sie eine endotheliale Dysfunktion induziert, die Kalziumhandhabung/Kontraktilität verändert und entzündliche, oxidative Stress- und fibrotische Reaktionen im Myokard auslöst55.

Das AGE spielt eine Rolle bei der Induktion der Translokation und Freisetzung von HMGB-1 vom Zellkern in das Zytoplasma, was die Bindung von oxidativem Stress an das RAGE fördert und über mehrere Signalwege eine Entzündungsreaktion induziert56. Darüber hinaus stimuliert HMGB-1 die AGE-induzierte proinflammatorische Zytokinexpression57. Somit wandelte RAGE die Signale sowohl von AGEs als auch von HMGB-19 um.

In dieser Studie fanden wir heraus, dass die Expression und Translokation von HMGB-1 in den Kardiomyozyten der mit HFD-STZ-Diabetes unbehandelten Ratten erhöht war, was mit der früheren Beobachtung von Wang et al.58 übereinstimmt, die vorschlugen, dass HMGB-1 mit Diabetes in Zusammenhang steht. Die damit verbundene Myokardfunktionsstörung und die Hemmung von HMGB-1 könnten potenzielle Perspektiven für die Behandlung von DCM bieten. Interessanterweise berichtete unsere Studie, dass die ART-Behandlung den HMGB1-Wert in Kardiomyozyten im Vergleich zu unbehandelten diabetischen Ratten signifikant senkte. Dieses Ergebnis wird auf die Wirkung von ART auf die AGE-RAGE-Achse und die anschließende Modulation der HMGB1-Translokation und -Freisetzung zurückgeführt. Diese Beobachtung steht im Einklang mit den Ergebnissen von Kim et al.59, die zeigten, dass die Verabreichung von ART die hepatische HMGB-1-Expression bei mit HFD gefütterten Mäusen reduzierte.

Die histologische Analyse des Herzgewebes von HFD-STZ-diabetischen Ratten zeigte eine signifikante Myofaserstörung und eine erhöhte Kollagenablagerung, wie durch H&E- und Masson-Trichrom-Färbung nachgewiesen wurde, was mit der von Wang et al.60 übereinstimmt. Darüber hinaus zeigten diabetische Ratten einen erhöhten Prozentsatz an Fibrose und einen erhöhten Querdurchmesser der Myokardfasern mit einem zackigen, geriffelten Aussehen, was ein signifikantes histopathologisches Merkmal der dilatativen Kardiomyopathie darstellt61.

Der Grund für die erhöhte Fibrose bei DCM könnte auf eine erhöhte AGE zurückzuführen sein, die Veränderungen in den mechanischen Eigenschaften der extrazellulären Matrix hervorruft, indem sie die Resistenz gegen enzymatische Proteolyse des Bindegewebes erhöht und die Vernetzung von Kollagenen und Lamininen stimuliert62. Darüber hinaus binden AGEs an RAGE, um die ROS- und entzündliche Genexpression anzuregen, was die Matrixproteine ​​über die Aktivierung von Mitogen-aktivierter Proteinkinase und Januskinase im Herzgewebe erhöht63. Darüber hinaus haben frühere Studien gezeigt, dass transloziertes HGMB-1 die Expression von Kollagenen und profibrogenen Faktoren induzierte und die Fibroblastenaktivierung in vitro und in vivo induziert8. Daher tragen Hyperglykämie und die damit verbundene Aktivierung des AGEs-RAGE/HMGB-1-Signals, die bei diabetischen Ratten beobachtet wird, wesentlich zur Myokardfibrose bei.

In dieser Studie linderte die ART-Behandlung diabetischer Ratten die Kardiomyozytenfibrose hauptsächlich durch Modulation des AGE-RAGE/HMGB-1-Signalwegs. Zuvor haben In-vitro- und In-vivo-Studien eine antifibrotische Wirkung von ART durch Hemmung der epithelial-mesenchymalen Transformation gezeigt64.

Schließlich deuten unsere Daten auf eine modifizierende Wirkung von ART auf HFD-STZ-induziertes DCM hin. ART verbessert funktionelle, biochemische, molekulare und morphologische Veränderungen von DCM. ART schwächt den AGE-RAGE/HMGB-1-Signalweg mit anschließender Modulation von oxidativem Stress, Kardiomyozytenentzündung und Fibrose. Daher könnte ART eine vielversprechende Therapie für die Behandlung von DCM sein.

Das Protokoll für die Verwendung von Tieren wurde vom Institutional Research Board (IRB) der medizinischen Fakultät der Mansoura-Universität genehmigt (Protokollnummer: R.21.06.1367). Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten (n = 24; Gewicht = 160 ± 20 g) wurden vom Medical Experimental Research Center (MERC) der medizinischen Fakultät der Mansoura-Universität erhalten. Die benötigte Nahrung und Leitungswasser wurden bereitgestellt. Die Ratten wurden einem 12-stündigen Hell-Dunkel-Zyklus und einer Raumtemperatur von 18–22 °C ausgesetzt. Die Ratten wurden durch Genickbruch eingeschläfert. Alle Methoden mit Ratten wurden gemäß den üblichen Standardrichtlinien und -vorschriften durchgeführt. Das Experiment wurde gemäß den ARRIVE-Richtlinien durchgeführt.

Die Ratten wurden zufällig in eine nicht-diabetische Kontrollgruppe (n = 6), eine nicht-diabetische ART-Gruppe (n = 6) und eine diabetische Gruppe (n = 12) eingeteilt. Das Typ-2-DM-Rattenmodell wurde wie von Zhang et al.57 beschrieben erstellt. Die Diabetikergruppe erhielt eine fettreiche Diät (HFD), bestehend aus 34,5 % Fett, 17,5 % Protein und 48 % Kohlenhydraten. Nach 4 Wochen HFD erhielt die Diabetikergruppe eine einzelne intraperitoneale Injektion von Streptozotocin (Sigma, St. Louis, MO; 27,5 mg/kg ip in 0,1 mol/L Citratpuffer, pH 4,5). Eine Woche nach der Verabreichung von Streptozotocin wurden Ratten mit einem Blutzuckerspiegel von > 200 mg/dl in zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen als diabetische Ratten betrachtet. Dann wurden diabetische Ratten in zwei Gruppen unterteilt: eine Diabetikerin (n = 6) und eine Diabetikerin + ART (n = 6), die 8 Wochen lang ART mit einer Dosis von (75 mg/kg/Tag)44 per Sonde erhielten. Die Kontrollgruppen ohne Diabetes und ART ohne Diabetes erhielten normales Futter und intraperitoneale Injektionen von Citratpuffer, der das gleiche Volumen Streptozotocin enthielt.

Am Ende des Experiments wurden die Ratten aller Gruppen gewogen, 12 Stunden lang gefastet und durch intraperitoneale Injektion einer Mischung aus Ketamin (70–84 mg/kg) und Xylazin (9 mg/kg) anästhesiert. Anschließend wurde eine Elektrokardiographie (EKG) aufgezeichnet. Nüchternblutproben wurden mittels Herzpunktion in Röhrchen ohne EDTA entnommen. Die Blutproben wurden 10 Minuten lang gerinnen gelassen, zur Serumtrennung zentrifugiert und bei –20 ° C gelagert. Abschließend wurden die Herzen abgetrennt, getrocknet, gewogen und zur weiteren Analyse aufbewahrt.

Anästhesierte Ratten wurden auf den Rücken gelegt und Nadelelektroden wurden subkutan in die vier Gliedmaßen implantiert. Die EKG-Ableitungen I, II, III, aVR, aVL, aVF wurden über einen einkanaligen digitalen Elektrokardiographen (MSC-2001, Medical System International Corporation NY) mit einer Papiergeschwindigkeit von 50 mm/s und einer Empfindlichkeit von 20 mm/mV aufgezeichnet ( X2). Die Analyse der aufgezeichneten Kurven wurde im Hinblick auf Herzfrequenz, Dauer und Amplitude der P-Welle, PR-Intervall, Dauer und Amplitude der R-Welle sowie QT-Intervall abgeschlossen65.

Eine Herzhypertrophie wurde durch Bestimmung des Verhältnisses des Herztrockengewichts zum Gesamtkörpergewicht (HW/BW) festgestellt.

FBG wurde kolorimetrisch unter Verwendung eines Testreagenzkits (Biodiagnostic, Ägypten) geschätzt, nachdem es enzymatisch oxidiert wurde, um ein violettes Chinonimin zu ergeben. Während kardiale Biomarker (CK-MB und LDH) durch einen kinetischen kolorimetrischen Assay unter Verwendung spezieller Kits (Biomed, Ägypten) gemäß den Anweisungen des Herstellers und über das Erba CHEM-7-Gerät (ERBA Diagnostics, Indien) gemessen wurden66.

Die Insulinspiegel wurden mit einem Ratten-Insulin-ELISA-Kit (Cloud-Clone Corp., China) auf der Grundlage der kompetitiven Hemmungsenzym-Immunoassay-Technik bestimmt. Die Absorption wurde bei 450 nm mit einem ChroMate 4300-Mikroplattenlesegerät (Awareness Technologies, USA)67 gemessen.

Die Insulinresistenz wurde anhand von HOMA-IR = Insulin (μU/ml) × Glukose (mg/dl) ÷ 40568 beurteilt.

Das Herzgewebe der Tiere wurde gewaschen und mit Eis bespritzt. 10 % des Homogenats wurden in 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7) unter Verwendung eines Polytron-Homogenisators bei 4 °C hergestellt. Das Homogenat wurde 20 Minuten lang bei 10.000 U/min zentrifugiert und die klaren Überstände wurden gesammelt und auf Eis gelagert. Der MDA-Spiegel wurde als Marker für die Lipidperoxidation geschätzt. MDA reagiert mit Thiobarbitursäure (TBA) und die rosafarbenen MDA-TBA-Produkte wurden bei 535 nm kolorimetrisch gemäß den Herstelleranweisungen eines im Handel erhältlichen Kits (Biodiagnostic, Ägypten) gemessen. Der GSH-Spiegel wurde mit dem im Handel erhältlichen Kit (Biodiagnostic, Ägypten) bewertet. GSH reduziert 5,5-Dithiobis (2-Nitrobenzoesäure), was zu einem gelb gefärbten Produkt führt. Die Konzentration des gelben Produkts steht in direktem Zusammenhang mit dem GSH-Gehalt und seine Absorption kann bei 405 nm69 gemessen werden.

Die Gewebegehalte an AGE und IL-1β wurden unter Verwendung von Ratten-AGE- und Ratten-IL-1β-ELISA-Kits (LifeSpan Biosciences, Inc., USA) basierend auf dem Sandwich-Prinzip bestimmt. Die Absorption wurde spektrophotometrisch bei 450 nm mit einem ChroMate 4300-Mikroplattenlesegerät (Awareness Technologies, USA)70 bewertet.

Herzgewebe wurden in RNAlater-Reagenz (500 μl RNAlater/50 mg Herzgewebeprobe) (Qiagen, Deutschland) gesammelt, über Nacht bei 4 ° C aufbewahrt und dann zur Lagerung bis zur Gewebehomogenisierung auf –80 ° C gebracht. Die Extraktion der Gesamt-RNA wurde aus homogenisierten Geweben aller Gruppen über das QIAzol-Reagenz (Qiagen, Deutschland) gemäß den Richtlinien des Herstellers durchgeführt, und dann wurden Quantität und Qualität der RNA-Ausbeute durch NanoDrop (Thermo Fisher Scientific, USA) durch Schätzung der ermittelt Absorption bei 260 nm und 280 nm. Die reverse Transkription von 1 μg RNA in cDNA wurde gemäß den Anweisungen des Herstellers des SensiFAST™ cDNA Synthesis Kit (Bioline, UK) unter Verwendung des Thermocyclers (Applied Biosystem, USA) in einem thermischen Profil wie folgt durchgeführt: 10 Minuten bei 25 °C für das Primer-Annealing, 15 Minuten bei 42 °C für die reverse Transkription und 5 Minuten bei 90 °C für die Inaktivierung. Schließlich wurden cDNA-Vorlagen unter Verwendung eines Echtzeit-PCR-Geräts (Applied Biosystems 7500, USA) in einem Amplifikationsprofil wie folgt intensiviert: 2 Minuten bei 98 °C, gefolgt von 40 Zyklen von 10 Sekunden bei 95 °C und 30 Sekunden bei 60 °C °C. Die Amplifikationsreaktion enthielt 10 μl HERA SYBR green PCR Master Mix (Willowfort, UK), 2 μl cDNA, 2 μl Genprimer (10 pmol/μl) und 6 μl nukleasefreies Wasser. Die RAGE-Primer (Rattus norvegicus; PCR-Amplikon: 150 bp; RefSeq: NM_053336.2): ​​F:5′-AGAAACCGGTGATGAAGGAC-3′ und R:5′-TCGAGTCTGGGTTGTCGTTT-3′; und die GAPDH-Primer (Rattus norvegicus; PCR-Amplikon: 169 bp; RefSeq: NM_017008.4): F: 5′-CCTCGTCTCATAGACAAGATGGT-3′ und R: 5′-GGGTAGAGTCATACTGGAACATG-3′. Primer wurden mit der Primer3-Software (v.4.1.0; http://primer3.ut.ee) entworfen. Nach dem Echtzeit-PCR-Lauf wurden die Daten als Zyklusschwelle (Ct) für das Zielgen und das Kontrollgen angezeigt. Die relative Quantifizierung (RQ) der mRNA-Expression des Zielgens wird gemäß der Berechnung der 2−∆∆Ct-Methode71 quantifiziert.

Die Gesamtproteinextraktion wurde mit dem QIAzol-Reagenz (Qiagen, Deutschland) gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt, dann wurde die Proteinkonzentration in jeder Probe mit einem Bradford-Assay (Bosterbio, Kanada) bestimmt. Mengen von 20 μg Protein wurden mit einem 10 % Natriumdodecylsulfat (SDS)/Polyacrylamid-Gel (PAGE) aufgetrennt und dann über das Eco-Line Biometra-Instrument (Göttingen, Deutschland) auf eine 0,22 μm Nitrozellulosemembran (Abcam, USA) übertragen. Die Membran wurde 1 Stunde lang in Tris-gepufferter Kochsalzlösung mit Tween-20 (TBS-T)-Puffer und 3 % Rinderserumalbumin (BSA) bei Raumtemperatur blockiert. Die Membranen wurden über Nacht bei 4 °C mit monoklonalem Kaninchen-Anti-RAGE (1:1000, ab216329, Abcam, USA) und polyklonalem Kaninchen-Anti-β-Actin (1:1000, ab8227, Abcam, USA) inkubiert. Nach der Untersuchung mit Primärantikörpern wurden die Membranen dreimal (10 Min./Waschgang) mit TBS-T gewaschen, um ungebundene Antikörper zu entfernen, und dann mit geeigneten HRP-konjugierten Ziegen-Anti-Kaninchen-Sekundärantikörpern (1:2000, ab6721, Abcam, USA) inkubiert. 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Proteinbanden wurden mit einem Chemilumineszenzsubstrat (Clarity™ Western ECL-Substrat Bio-Rad, USA) sichtbar gemacht und die Signale wurden mit einem CCD-Kamera-basierten Imager erfasst. Die Proteinexpression wurde auf das Kontrollprotein β-Actin normalisiert und die Bandenintensität wurde mit dem ChemiDoc MP-Imager72 analysiert.

Herzgewebe wurde in 10 % neutralem Formaldehyd eingebettet, anschließend in steigendem Alkoholgehalt dehydriert, in Xylol geklärt, in Paraffin fixiert und anschließend wurden 4 μm dicke Schnitte hergestellt. Die Schnitte wurden mit H&E als routinemäßige histopathologische Untersuchung und mit Masson-Trichrome zur Beurteilung der Herzgewebefibrose nach Bancroft und Gamble73 gefärbt.

H/E-gefärbte Schnitte wurden zur Beurteilung des Querdurchmessers der Herzmuskelfasern verwendet74. Die prozentuale Fläche beider mit Masson-Trichrom gefärbter Kollagenfasern und die immunpositive Reaktion der mit HMGB-1 gefärbten Schnitte wurden ausgewertet75. Die gefärbten Schnitte wurden mit einem Olympus-Mikroskop BX-51 (Olympus) mit einer Digitalkamera und einem Computer unter Verwendung eines 40-fach-Objektivs analysiert und fotografiert. Die resultierenden Bilder wurden mit der Software ImageJ 1.47v (National Institutes of Health, USA) analysiert. Von jeder Gruppe wurden fünf Objektträger eingesetzt und fünf Zufallsfelder von jedem Objektträger untersucht.

Paraffinschnitte wurden entparaffiniert, rehydratisiert und 15 Minuten lang in einer Natriumcitrat-Pufferlösung (pH 6,0) bei 95 °C gekocht. Die Schnitte wurden über Nacht bei 4 °C mit primären polyklonalen Antikörpern gegen Kaninchen-HMGB1 (1:200, Bioss Inc, USA) inkubiert, dann mit HRP-konjugierten Anti-Kaninchen-Antikörpern und schließlich wurden die Proben mit 3,3-Diaminobenzidin gefärbt. Als Negativkontrolle wurde der primäre Antikörper durch normales Kaninchen-IgG ersetzt; Die Kerne wurden mit Hämatoxylin gegengefärbt. Eine braune Zytoplasmafärbung wurde als positive Reaktion gewertet76.

Für die Analyse der Daten wurde die SPSS-Software (Version 25.0, IBM, Chicago, IL, USA) verwendet, die als Mittelwert ± SD ausgedrückt wurde. Der einfaktorielle ANOVA-Test wurde für statistische Analysen der erhaltenen Daten verwendet, gefolgt vom Post-hoc-Tukey-Test für mehrere Vergleiche der Gruppenmittelwerte. P-Werte unter 0,05 zeigten statistisch signifikante Unterschiede an.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Solanki, ND & Bhavsar, SK Eine Bewertung der Schutzfunktion von Ficus racemosa Linn. bei Streptozotocin-induzierter diabetischer Neuropathie mit Neurodegeneration. Indian J. Pharmacol. 47(6), 610 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Cho, N. et al. IDF-Diabetes-Atlas: Globale Schätzungen der Diabetes-Prävalenz für 2017 und Prognosen für 2045. Diabetes Res. Klin. Üben. 138, 271–281 (2018).

CAS PubMed Google Scholar

Jia, G., Whaley-Connell, A. & Sowers, JR Diabetische Kardiomyopathie: Eine durch Hyperglykämie und Insulinresistenz verursachte Herzerkrankung. Diabetologia 61, 21–28 (2018).

CAS PubMed Google Scholar

Goyal, BR, Solanki, N., Goyal, RK & Mehta, AA Untersuchung der kardialen Wirkung von Spironolacton im experimentellen Modell von Typ-1-Diabetes. J. Cardiovasc. Pharmakol. 54(6), 502–9 (2009).

CAS PubMed Google Scholar

Liu, Q., Wang, SD & Cai, L. Diabetische Kardiomyopathie und ihre Mechanismen: Rolle von oxidativem Stress und Schäden. J. Diabetes Investig. 5, 623–634 (2014).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Falcão-Pires, I. & Leite-Moreira, AF Diabetische Kardiomyopathie: Verständnis der molekularen und zellulären Grundlagen für Fortschritte bei Diagnose und Behandlung. Herzversagen. Rev. 17, 325–344 (2012).

PubMed Google Scholar

Al Hroob, AM, Abukhalil, MH, Hussein, OE & Mahmoud, AM Pathophysiologische Mechanismen der diabetischen Kardiomyopathie und das therapeutische Potenzial von Epigallocatechin-3-gallat. Biomed. Pharmakotherapeut. 109, 2155–2172 (2019).

CAS PubMed Google Scholar

Wu, H. et al. Gruppe mit hoher Mobilität Kasten 1: Ein fehlender Zusammenhang zwischen Diabetes und seinen Komplikationen. Mediatoren Entzündung. 2016, 3896147 (2016).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Wu, H. et al. Diabetes-induzierter oxidativer Stress in endothelialen Vorläuferzellen kann durch eine positive Rückkopplungsschleife aufrechterhalten werden, an der die Gruppe Box-1 mit hoher Mobilität beteiligt ist. Oxid. Med. Zelle. Longev. 2016, 1–9 (2016).

Google Scholar

Fukami, K., Yamagishi, SI & Okuda, S. Rolle des AGEs-RAGE-Systems bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Curr. Pharm. Des. 20, 2395–2402 (2014).

CAS PubMed Google Scholar

Dai, YF et al. Die pharmakologischen Aktivitäten und Mechanismen von Artemisinin und seinen Derivaten: Eine systematische Übersicht. Med. Chem. Res. 26, 867–880 (2017).

CAS Google Scholar

Shi, C., Li, H., Yang, Y. & Hou, L. Entzündungshemmende und immunregulatorische Funktionen von Artemisinin und seinen Derivaten. Mediatoren Entzündung. 2015, 435713 (2015).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Xia, M., Liu, D., Liu, Y. & Liu, H. Die therapeutische Wirkung von Artemisinin und seinen Derivaten bei Nierenerkrankungen. Vorderseite. Pharmakol. 11, 380 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Guo, Y. et al. Antidiabetische und antiobestische Wirkung von Artemether bei db/db-Mäusen. BioMed Res. Int. 2018, 1–9 (2018).

Google Scholar

Chavali, V., Tyagi, SC & Mishra, PK Prädiktoren und Prävention der diabetischen Kardiomyopathie. Diabetes-Metabol. Syndr. Obes. 6, 151–160 (2013).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Özdek, U., Yıldırım, S. & Değer, Y. Die Wirkung von Diplotaenia turcica-Wurzelextrakt bei Streptozotocin-induzierten diabetischen Ratten. Türkisch J. Biochem. 45, 213 (2020).

Google Scholar

Jiang, YY, Shui, JC, Zhang, BX, Chin, JW & Yue, RS Die möglichen Rollen von Artemisinin und seinen Derivaten bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus. Vorderseite. Pharmakol. 11, 585487 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Youssef, ME et al. Elektrokardiographische und histopathologische Charakterisierung der diabetischen Kardiomyopathie bei Ratten. Umgebung. Wissenschaft. Umweltverschmutzung. Res. 29, 25723–25732 (2022).

Google Scholar

Luneva, EB et al. Einfache Prädiktoren für Herzfibrose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus: Die Rolle zirkulierender Biomarker und der Pulswellengeschwindigkeit. J. Clin. Med. 11(10), 2843 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Assis, FR et al. Herzsympathektomie bei refraktärer ventrikulärer Tachykardie bei arrhythmogener rechtsventrikulärer Kardiomyopathie. Herzrhythmus 16, 1003–1010 (2019).

PubMed Google Scholar

Paavola, J. et al. Verlangsamte Depolarisation und unregelmäßige Repolarisation bei katecholaminerger polymorpher ventrikulärer Tachykardie: Eine Studie von zellulären Ca2+-Transienten und Aktionspotentialen bis hin zu klinischen monophasischen Aktionspotentialen und Elektrokardiographie. EP Eur. 18, 1599–1607 (2016).

Google Scholar

Akgun, T., Kalkan, S. & Tigen, MK Variationen der QRS-Morphologie bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie; klinische und prognostische Implikationen. J. Thorac. Herz-Kreislauf. Surg. 6, 85–89 (2014).

Google Scholar

Liu, X. et al. Artemisinin verbessert die Acetylcholin-induzierte Vasodilatation bei Ratten mit primärer Hypertonie. Drogen Des. Entwickler Therapie 15, 4489 (2021).

CAS Google Scholar

Jia, G., Hill, M. & Sowers, J. Diabetische Kardiomyopathie: Eine Aktualisierung der Mechanismen, die zu dieser klinischen Entität beitragen. Zirkel. Res. 122, 624–638 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bolla, K., Sri, KV & Varalakshmi, K. Diabetes mellitus und seine Prävention. Int. J. Sci. Technol. Res. 4, 119–125 (2015).

Google Scholar

Xiong, Z. et al. Artemisinin, ein Mittel gegen Malaria, hemmt die Herzhypertrophie bei Ratten durch Hemmung der NF-κB-Signalübertragung. EUR. J. Pharmacol. 649, 277–284 (2010).

CAS PubMed Google Scholar

Feng, XT, Tang, SY, Jiang, YX & Zhao, W. Antidiabetische Wirkung der Zhuoduqing-Formel, einem chinesischen Kräutersud, an einem Rattenmodell für Typ-2-Diabetes. Afr. J. Tradit. Ergänzen. Altern. Med. 14, 42–50 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zaheri, Z., Fahremand, F., Rezvani, ME, Karimollah, A. & Moradi, A. Curcumin übt eine positive Rolle auf die Insulinresistenz durch Modulation der SOCS3- und Rac-1-Signalwege bei Ratten mit Typ-2-Diabetes aus. J. Funktion Lebensmittel. 60, 103430 (2019).

CAS Google Scholar

Moonishaa, TM et al. Bewertung von Leptin als Marker der Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes mellitus. Int. J. Appl. Grundlegendes Med. Res. 7(3), 176–180 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ohtsubo, K., Chen, MZ, Olefsky, JM & Marth, JD Weg zu Diabetes durch Abschwächung der Glykosylierung der Betazellen der Bauchspeicheldrüse und des Glukosetransports. Nat. Med. 17, 1067–1075 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ti, Y. et al. Die Stummschaltung des TRB3-Gens lindert diabetische Kardiomyopathie in einem Rattenmodell mit Typ-2-Diabetes. Diabetes 60, 2963–2974 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Takeuchi, M., Takino, JI, Sakasai-Sakai, A., Takata, T. & Tsutsumi, M. Toxic AGE (TAGE)-Theorie für die Pathophysiologie des Beginns/Fortschreitens von NAFLD und ALD. Nährstoffe 9(6), 634 (2017).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Li, J. et al. Artemisinine zielen auf die Signalübertragung des GABA(A)-Rezeptors ab und beeinträchtigen die Identität der α-Zellen. Zelle 168, 86–100 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xiang, M., Chen, Z., He, L., Xiong, G. & Lu, J. Transkriptionsprofilierung von mit Artemisinin behandelten Ratten mit diabetischer Nephropathie mittels Hochdurchsatzsequenzierung. Lebenswissenschaft. 219, 353–363 (2019).

CAS PubMed Google Scholar

Guo, Y. et al. Antidiabetische und antiobestische Wirkung von Artemether bei db/db-Mäusen. BioMed Res. Int. 2018, 8639523 (2018).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Fu, W. et al. Artemether reguliert die Metaflammation, um den Glykolipidstoffwechsel bei db/db-Mäusen zu verbessern. Diabetes-Metabol. Syndr. Obes. 13, 1703–1713 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Al-Rasheed, NM, Hasan, IH, Al-Amin, MA, Al-Ajmi, HN & Mahmoud, AM Sitagliptin mildert Kardiomyopathie durch Modulation des JAK/STAT-Signalwegs bei experimentellen diabetischen Ratten. Drug Des Dev. Dort. 10, 2095–2107 (2016).

CAS Google Scholar

Fouda, A., El-Aziz, A. & Mabrouk, N. Auswirkungen von arabischem Gummi auf die Kardiomyopathie in einem Rattenmodell für Typ-II-Diabetes. Al-Azhar Med. J. 48, 29–42 (2019).

Google Scholar

Wang, F. et al. Artemisinin unterdrückt Myokardischämie-Reperfusionsschäden über den NLRP3-Inflammasom-Mechanismus. J. Cell Mol. Med. 474, 171–180 (2020).

CAS Google Scholar

Gu, Y. et al. Artemisinin unterdrückt die sympathische Hyperinnervation nach einem Myokardinfarkt durch entzündungshemmende Wirkung. J. Mol. Histo. 43, 737–743 (2012).

CAS PubMed Google Scholar

Al-Rasheed, NM et al. Simvastatin lindert die diabetische Kardiomyopathie, indem es oxidativen Stress und Entzündungen bei Ratten abschwächt. Oxid. Med. Zelle. Longev. 2017, 1092015 (2017).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Luo, J. et al. Allopurinol reduziert oxidativen Stress und aktiviert Nrf2/p62, um die diabetische Kardiomyopathie bei Ratten abzuschwächen. J. Cell Mol. Med. 24, 1760–1773 (2020).

CAS PubMed Google Scholar

Sharifi-Rad, M. et al. Lebensstil, oxidativer Stress und Antioxidantien: Hin und her in der Pathophysiologie chronischer Krankheiten. Vorderseite. Physiol. 11, 694 (2020).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Ribas, V., García-Ruiz, C. & Fernández-Checa, JC Glutathion und Mitochondrien. Vorderseite. Pharmakol. 5, 151 (2014).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang, H., Qi, S., Song, Y. & Ling, C. Artemisinin mildert frühe Nierenschäden bei Ratten mit diabetischer Nephropathie, indem es den TGF-β1-Regulator unterdrückt und den Nrf2-Signalweg aktiviert. Lebenswissenschaft. 256, 117966 (2020).

CAS PubMed Google Scholar

Lontchi-Yimagou, E., Sobngwi, E., Matsha, TE & Kengna, AP Diabetes mellitus und Entzündung. Curr. Diabetes-Repräsentant. 13, 435–444 (2013).

CAS Google Scholar

Alfadul, H., Sabico, S. & Al-Daghri, NM Die Rolle von Interleukin-1β bei Typ-2-Diabetes mellitus: Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. Vorderseite. Endokrinol. 13, 901616 (2022).

Google Scholar

Yapislar, H. et al. Entzündungshemmende Wirkung von Melatonin bei Ratten mit induziertem Typ-2-Diabetes mellitus. Leben 12, 574 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Liu, Z. et al. Zirkulierendes Interleukin-1β fördert die durch Stress des endoplasmatischen Retikulums induzierte Myozyten-Apoptose bei diabetischer Kardiomyopathie über Interleukin-1-Rezeptor-assoziierte Kinase-2. Herz-Kreislauf. Diabetol. 14(1), 1–9 (2015).

Google Scholar

Abdelmageed, ME, Shehatou, GS, Abdelsalam, RA, Suddek, GM & Salem, HA Zimtaldehyd lindert STZ-induzierten Rattendiabetes durch Modulation des IRS1/PI3K/AKT2-Signalwegs und der AGEs/RAGE-Interaktion. Naunyn-Schmiedeb. Bogen. Pharmakol. 392, 243–258 (2019).

CAS Google Scholar

Chen, Y. et al. Rolle von Artesunat bei kardiovaskulären Komplikationen bei Ratten mit Typ-1-Diabetes mellitus. BMC Endokr. Unordnung. 21, 1–11 (2021).

CAS Google Scholar

Singh, R., Barden, A., Mori, T. & Beilin, L. Endprodukte der fortgeschrittenen Glykation: Eine Übersicht. Diabetologia 44, 129–146 (2001).

CAS PubMed Google Scholar

Rhee, SY & Kim, YS Die Rolle fortgeschrittener Glykationsendprodukte bei diabetischen Gefäßkomplikationen. Diabetes-Metabol. J. 42, 188–195 (2018).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen, XJ et al. Fortgeschrittene Glykationsendprodukte induzieren oxidativen Stress über die Sirt1/Nrf2-Achse, indem sie unter diabetischen Bedingungen mit dem Rezeptor von AGEs interagieren. J. Zellbiochem. 120, 2159–2170 (2019).

CAS PubMed Google Scholar

Bodiga, VL, Eda, SR & Bodiga, S. Fortgeschrittene Glykationsendprodukte: Rolle in der Pathologie der diabetischen Kardiomyopathie. Herzversagen. Rev. 19, 49–63 (2014).

CAS PubMed Google Scholar

Zhang, L. et al. Eine frühzeitige Verabreichung von Trimetazidin mildert die diabetische Kardiomyopathie bei Ratten, indem es die Fibrose lindert, die Apoptose reduziert und die Autophagie fördert. J. Übers. Med. 14, 1–12 (2016).

CAS Google Scholar

Cheng, M. et al. HMGB1 verstärkt die AGE-induzierte Expression von CTGF und TGF-β über RAGE-abhängige Signale in renalen tubulären Epithelzellen. Bin. J. Nephrol. 41, 257–266 (2015).

CAS PubMed Google Scholar

Wang, WK et al. Die Hemmung der Gruppe 1 mit hoher Mobilität verbessert die Myokardfibrose und -funktion bei diabetischer Kardiomyopathie. Int. J. Cardiol. 172, 202–212 (2014).

PubMed Google Scholar

Kim, KE et al. Artemisia annua-Blattextrakt lindert Lebersteatose und Entzündungen bei Mäusen, die mit fettreicher Diät gefüttert werden. J. Med. Essen. 19, 290–299 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang, Z. et al. Schutzwirkung von AS-IV auf diabetische Kardiomyopathie durch Verbesserung des myokardialen Lipidstoffwechsels in Rattenmodellen für T2DM. Biomed. Pharmakotherapeut. 127, 110081 (2020).

CAS PubMed Google Scholar

Mitrut, R., Stepan, AE & Pirici, D. Histopathologische Aspekte des Myokards bei dilatativer Kardiomyopathie. Curr Health Sci J. 44, 243–249 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lazo, M. et al. Löslicher Rezeptor für Endprodukte der fortgeschrittenen Glykierung und das Risiko einer Herzinsuffizienz: Studie zum Atheroskleroserisiko in Gemeinden. Bin. Herz J. 170, 961–967 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jia, G., DeMarco, VG & Sowers, JR Insulinresistenz und Hyperinsulinämie bei diabetischer Kardiomyopathie. Nat. Rev. Endocrinol. 12, 144–153 (2016).

CAS PubMed Google Scholar

Zhang, Y. et al. Rolle von Artesunat bei der TGF-β1-induzierten renalen tubulären epithelial-mesenchymalen Transdifferenzierung in NRK-52E-Zellen. Mol. Med. Rep. 16, 8891–8899 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ola-Davies, OE & Olukole, SG Gallussäure schützt durch den antioxidativen Abwehrmechanismus vor durch Bisphenol A verursachten Veränderungen im Herz-Nieren-System von Wistar-Ratten. Biomed. Pharmakotherapeut. 107, 1786–1794 (2018).

CAS PubMed Google Scholar

Sharma, R., Kumar, A., Srinivasan, BP, Chauhan, A. & Dubey, K. Kardioprotektive Wirkungen von Ficus religiosa bei neonataler Streptozotocin-induzierter diabetischer Kardiomyopathie bei Ratten. Biomed. Alterndes Pathol. 4(1), 53–8 (2014).

CAS Google Scholar

Sharma, AK & Srinivasan, BP Triple-Verse-Therapie mit Glimepirid plus Metformin auf Biomarker für kardiovaskuläre Risiken und diabetische Kardiomyopathie bei Ratten mit Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes mellitus. EUR. J. Pharm. Wissenschaft. 38(5), 433–44 (2009).

CAS PubMed Google Scholar

Okita, K. et al. Homöostase-Modellbewertung der Insulinresistenz zur Beurteilung der Insulinsensitivität bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Insulintherapie. Endokr. J. 60(3), 283–290 (2013).

CAS PubMed Google Scholar

Althunibat, OY et al. Fisetin lindert oxidativen Stress, Entzündungen und Apoptose bei diabetischer Kardiomyopathie. Lebenswissenschaft. 15(221), 83–92 (2019).

Google Scholar

Hou, J. et al. Mangiferin unterdrückte fortgeschrittene Glykationsendprodukte (AGEs) durch NF-κB-Deaktivierung und zeigte entzündungshemmende Wirkungen bei Streptozotocin- und fettreichen Ratten mit diabetischer Kardiomyopathie. Dürfen. J. Physiol. Pharmakol. 94(3), 332–340 (2016).

CAS PubMed Google Scholar

Ganger, MT, Dietz, GD & Ewing, SJ Eine gemeinsame Basismethode für die Analyse von qPCR-Daten und die Anwendung einfacher Blockierung in qPCR-Experimenten. BMC Bioinform. 18, 1–1 (2017).

Google Scholar

Liu, ZQ, Mahmood, T. & Yang, PC Western Blot: Technik, Theorie und Fehlerbehebung. N. Bin. J. Med. Wissenschaft. 6(3), 160 (2014).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Bancroft, J. & Gamble, M. Hämatoxylin und Eosin, Bindegewebe und Flecken, Kohlenhydrate. Theorie und Praxis histologischer Techniken. 6. Aufl. Churchill-Livingstone, Edinburgh. 121–186 (2008).

Ozlu, B. et al. Ein bioartifizielles Rattenherzgewebe: Perfusionsdezellularisierung und Charakterisierung. Int. J. Artif. Organe 42, 757–764 (2019).

CAS PubMed Google Scholar

Costa, GM et al. Picrosirius-Rot- und Masson-Trichrom-Färbetechniken als Hilfsmittel zum Nachweis von Kollagenfasern in der Haut von Hunden mit endokrinen Dermatopathologien. Ciênc. Anim. BHs. 20, 1–10 (2019).

Google Scholar

Wang, WK et al. HMGB 1 vermittelt die durch Hyperglykämie induzierte Apoptose der Kardiomyozyten über den ERK/Ets-1-Signalweg. J. Cell Mol. Med. 18, 2311–2320 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Referenzen herunterladen

Open-Access-Finanzierung durch die Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) in Zusammenarbeit mit der Egyptian Knowledge Bank (EKB).

Abteilung für Klinische Pharmakologie, Medizinische Fakultät, Universität Mansoura, Mansoura, Ägypten

Eman AE Farrag & Doaa Hellal

Abteilung für medizinische Biochemie und Molekularbiologie, Medizinische Fakultät, Universität Mansoura, Mansoura, Ägypten

Maha O. Hammad

Abteilung für Physiologie, Medizinische Fakultät, Universität Mansoura, Mansoura, Ägypten

Sally M. Safwat

Abteilung für Medizinische Histologie, Medizinische Fakultät, Universität Mansoura, Mansoura, Ägypten

Shereen Hamed

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Konzeptualisierung: EF und DH Biochemische Analyse: MH Untersuchung des Herzgewebes: SH EKG-Auswertung: SS Schreiben – Originalentwurf: EFMHSH und SS Alle Autoren haben das Manuskript überprüft.

Korrespondenz mit Eman AE Farrag.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Farrag, EAE, Hammad, MO, Safwat, SM et al. Artemisinin mildert die diabetische Kardiomyopathie Typ 2 bei Ratten durch Modulation des AGE-RAGE/HMGB-1-Signalwegs. Sci Rep 13, 11043 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-37678-w

Zitat herunterladen

Eingegangen: 15. Dezember 2022

Angenommen: 26. Juni 2023

Veröffentlicht: 08. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-37678-w

Jeder, mit dem Sie den folgenden Link teilen, kann diesen Inhalt lesen:

Leider ist für diesen Artikel derzeit kein gemeinsam nutzbarer Link verfügbar.

Bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt

Durch das Absenden eines Kommentars erklären Sie sich damit einverstanden, unsere Nutzungsbedingungen und Community-Richtlinien einzuhalten. Wenn Sie etwas als missbräuchlich empfinden oder etwas nicht unseren Bedingungen oder Richtlinien entspricht, kennzeichnen Sie es bitte als unangemessen.