Krebsmedikament tötet in präklinischer Studie selektiv Tumorzellen ab

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In einer präklinischen Studie haben Forscher von City of Hope gezeigt, wie ein neues Krebsmedikament Zellen aller getesteten soliden Tumoren abtöten konnte, während gesunde Zellen unbeeinträchtigt blieben. Das Medikament, das auf ein Protein abzielt, das bisher als „unwirksam“ galt, wird nun in einer klinischen Phase-1-Studie an einer kleinen Anzahl von Patienten getestet.

Die Forschung wurde in Cell Chemical Biology veröffentlicht.

Professor Linda Malkas, Forscherin in der Abteilung für Molekulare Diagnostik und experimentelle Therapeutik von City of Hope, hat in den letzten zwei Jahrzehnten an der Entwicklung des krebstötenden Medikaments AOH1996 gearbeitet. Benannt nach Anna Olivia Healey, einem 1996 geborenen jungen Mädchen, das leider im Alter von nur 9 Jahren an einem Neuroblastom starb, zielt AOH1996 auf eine krebserregende Variante eines Proteins namens PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen).

PCNA ist an der DNA-Synthese und -Reparatur beteiligt, aber eine krebsassoziierte Form von PCNA kann das Wachstum von Krebszellen vorantreiben, was sie zu einem attraktiven Ziel für Krebstherapien macht.

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„PCNA ist wie ein großer Terminalknotenpunkt einer Fluggesellschaft mit mehreren Flugsteigen. Daten deuten darauf hin, dass PCNA in Krebszellen auf einzigartige Weise verändert ist, und diese Tatsache ermöglichte es uns, ein Medikament zu entwickeln, das nur auf die Form von PCNA in Krebszellen abzielt. Unsere krebstötende Pille ist wie ein Schneesturm, der ein wichtiges Drehkreuz einer Fluggesellschaft lahmlegt und alle Hin- und Rückflüge nur in Flugzeugen mit Krebszellen stoppt“, sagte Malkas, leitender Autor der neuen Studie, die die molekulare Wirkung von AOH1996 charakterisierte.

Die Forscher testeten AOH1996 in über 70 Krebszelllinien und mehreren normalen Kontrollzellen und stellten fest, dass es Krebszellen selektiv abtötet, indem es ihren normalen reproduktiven Zellzyklus stört. AOH1996 war in im Labor gezüchteten Zellen wirksam, die von verschiedenen Krebsarten stammten, darunter Brust-, Prostata-, Gehirn-, Eierstock- und Lungenkrebs.

Die Ergebnisse zeigten, dass AOH1996 auf Transkriptions-Replikationskonflikte abzielt, die auftreten, wenn Mechanismen kollidieren, die für die Genexpression (die Proteine ​​produziert) und die Genomduplikation (Teil des Zellzyklus, der für die Zellteilung erforderlich ist) verantwortlich sind.

Das Medikament hinderte Zellen mit beschädigter DNA daran, sich zu teilen und Kopien der fehlerhaften DNA anzufertigen, was zum Zelltod (Apoptose) der Krebszellen führte, den Fortpflanzungszyklus gesunder Stammzellen jedoch nicht unterbrach.

„Niemand hat jemals PCNA als Therapeutikum ins Visier genommen, weil es als ‚nicht behandelbar‘ angesehen wurde, aber City of Hope war eindeutig in der Lage, ein Prüfmedikament für ein anspruchsvolles Proteinziel zu entwickeln“, sagte Dr. Long Gu, Hauptautor der Studie und ein außerordentlicher Professor an der City of Hope. „Wir haben herausgefunden, dass PCNA eine der möglichen Ursachen für erhöhte Nukleinsäure-Replikationsfehler in Krebszellen ist. Da wir nun den Problembereich kennen und ihn bekämpfen können, werden wir tiefer graben, um den Prozess zur Entwicklung personalisierterer, zielgerichteterer Krebsmedikamente zu verstehen.“

Weitere Experimente des Teams zeigten auch, dass das Prüfpräparat die Empfindlichkeit von im Labor gezüchteten Krebszellen gegenüber Cisplatin, einem weit verbreiteten Chemotherapeutikum, erhöhte. Chemische Wirkstoffe wie Cisplatin schädigen DNA oder Chromosomen, was darauf hindeutet, dass sich AOH1996 in Kombination mit anderen Therapien sowie für die Entwicklung neuer Chemotherapeutika als nützlich erweisen könnte.

Experimente an Mäusen, die implantierte Tumoren (Xenotransplantate) trugen, die entweder von Neuroblastomen, Brustkrebs oder kleinzelligen Lungenkrebszellen stammten, zeigten außerdem, dass die tägliche Behandlung mit AOH1996 die Tumorlast im Vergleich zu Kontrollen deutlich reduzierte. Darüber hinaus steigerte die Kombination von AOH1996 mit einem anderen weit verbreiteten Krebsmedikament, Irinotecan, das Überleben von Xenotransplantat-tragenden Mäusen im Vergleich zu Mäusen, die nur mit einem der beiden Medikamente behandelt wurden, erheblich.

„Die Ergebnisse waren vielversprechend“, fügte Malkas hinzu. „AOH1996 kann als Monotherapie oder Kombinationsbehandlung in Zell- und Tiermodellen das Tumorwachstum unterdrücken, ohne dass es zu Toxizität kommt. Das Prüf-Chemotherapeutikum befindet sich derzeit in einer klinischen Phase-1-Studie am Menschen bei City of Hope.“

In weiteren Forschungsarbeiten plant das Team, den Wirkmechanismus von AOH1996 zu untersuchen, um das Medikament besser zu verstehen und laufende klinische Studien zu verbessern. „Diese Studie berichtet über die krebshemmende Wirkung von AOH1996 in einem breiten Spektrum von Krebszellen und mehreren Tiertumormodellen“, schreiben sie in der Arbeit. „Wir sind uns bewusst, dass positive Ergebnisse von Tierversuchen nicht immer zu einem Erfolg bei der Behandlung von Krebspatienten führen. Zukünftige klinische Studien sind notwendig, um die Wirksamkeit bei der Krebsbehandlung zu bestimmen.“

„Insgesamt haben unsere Studien die einzigartigen molekularen Mechanismen dieses neuen Prüfmedikaments charakterisiert, das in die Phase 1 der klinischen Studien eingetreten ist, und sie haben den einzigartigen Wirkmechanismus des Arzneimittels validiert, durch den die Hemmung der Lösung von Transkriptions-Replikations-Konflikten wahrscheinlich einen neuen Weg eröffnet.“ therapeutische Möglichkeit zur selektiven Abtötung von Krebszellen.“

Referenz: Gu L, Li M, Haratipour P, et al. Targeting kleiner Moleküle bei Transkriptions-Replikationskonflikten für die selektive Chemotherapie. Zellchemie Biol. 2023. doi: 10.1016/j.chembiol.2023.07.001

Dieser Artikel ist eine Überarbeitung einer Pressemitteilung von City of Hope. Das Material wurde hinsichtlich Länge und Inhalt bearbeitet.