Neue Moleküle bekämpfen Viren, indem sie ihre „Blasen“ platzen lassen

„Es besteht ein dringender Bedarf an antiviralen Wirkstoffen, die auf neue Weise Viren inaktivieren“, sagt Kent Kirshenbaum. „Wir müssen diese nächste Generation von Medikamenten jetzt entwickeln und in den Regalen haben, um für die nächste Pandemie-Bedrohung gerüstet zu sein – und es wird mit Sicherheit eine weitere geben.“ (Quelle: Getty Images)

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Das Zielen auf die blasenartige Membran eines Virus und nicht auf seine Proteine ​​könnte zu einer neuen Generation antiviraler Medikamente führen, berichten Forscher.

Die Entwicklung antiviraler Therapien ist bekanntermaßen schwierig, da Viren schnell mutieren und gegen Medikamente resistent werden können. Was aber, wenn eine neue Generation antiviraler Medikamente die schnell mutierenden Proteine ​​auf der Oberfläche von Viren ignoriert und stattdessen deren Schutzschichten zerstört?

„Wir haben eine Achillesferse vieler Viren gefunden: ihre blasenartigen Membranen. „Die Ausnutzung dieser Schwachstelle und die Zerstörung der Membran ist ein vielversprechender Wirkmechanismus für die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente“, sagt Kent Kirshenbaum, Professor für Chemie an der New York University und leitender Autor der Studie in der Fachzeitschrift ACS Infectious Diseases.

In der Studie zeigen die Forscher, wie eine Gruppe neuer Moleküle, die von unserem eigenen Immunsystem inspiriert wurden, mehrere Viren, darunter Zika und Chikungunya, inaktiviert. Der Ansatz könnte nicht nur zu Medikamenten führen, die gegen viele Viren eingesetzt werden können, sondern könnte auch dazu beitragen, antivirale Resistenzen zu überwinden.

Viren haben unterschiedliche Proteine ​​auf ihrer Oberfläche, die häufig das Ziel von Therapeutika wie monoklonalen Antikörpern und Impfstoffen sind. Die gezielte Bekämpfung dieser Proteine ​​unterliegt jedoch Einschränkungen, da sich Viren schnell entwickeln können, wodurch sich die Eigenschaften der Proteine ​​verändern und Behandlungen weniger wirksam werden. Diese Einschränkungen wurden deutlich, als neue SARS-CoV-2-Varianten auftauchten, die sowohl den Medikamenten als auch den Impfstoffen entgangen waren, die gegen das ursprüngliche Virus entwickelt wurden.

„Es besteht ein dringender Bedarf an antiviralen Wirkstoffen, die auf neue Weise Viren inaktivieren“, sagt Kirshenbaum. „Im Idealfall sind neue antivirale Medikamente nicht spezifisch für ein Virus oder Protein, sodass sie in der Lage sind, neu auftretende Viren ohne Verzögerung zu behandeln und die Entwicklung von Resistenzen zu überwinden.“

„Wir müssen diese nächste Generation von Medikamenten jetzt entwickeln und in den Regalen haben, um für die nächste Pandemie-Bedrohung gerüstet zu sein – und es wird mit Sicherheit eine weitere geben“, sagt er.

Unser angeborenes Immunsystem bekämpft Krankheitserreger, indem es antimikrobielle Peptide produziert, die erste Verteidigungslinie des Körpers gegen Bakterien, Pilze und Viren. Die meisten Viren, die Krankheiten verursachen, sind in Membranen aus Lipiden eingekapselt, und antimikrobielle Peptide wirken, indem sie diese Membranen zerstören oder sogar platzen lassen.

Obwohl antimikrobielle Peptide im Labor synthetisiert werden können, werden sie selten zur Behandlung von Infektionskrankheiten beim Menschen eingesetzt, da sie leicht abgebaut werden und für gesunde Zellen toxisch sein können. Stattdessen haben Wissenschaftler synthetische Materialien namens Peptoide entwickelt, die ein ähnliches chemisches Grundgerüst wie Peptide haben, aber Virusmembranen besser durchbrechen können und weniger anfällig für den Abbau sind.

„Wir begannen darüber nachzudenken, wie wir natürliche Peptide nachahmen und Moleküle schaffen können, die viele der gleichen strukturellen und funktionellen Merkmale wie Peptide aufweisen, aber aus etwas bestehen, das unser Körper nicht schnell abbauen kann“, sagt Kirshenbaum.

Die Forscher untersuchten sieben Peptoide, von denen viele ursprünglich im Labor von Annelise Barron an der Stanford University und einer Mitautorin der Studie entdeckt wurden. Das NYU-Team untersuchte die antivirale Wirkung der Peptoide gegen vier Viren: drei mit Membranen umhüllt (Zika, Rift-Valley-Fieber und Chikungunya) und eines ohne (Coxsackievirus B3).

„Wir waren besonders an der Untersuchung dieser Viren interessiert, da es für sie keine Behandlungsmöglichkeiten gibt“, sagt Patrick Tate, Chemie-Doktorand an der NYU und Erstautor der Studie.

Die Membranen, die Viren umgeben, bestehen aus anderen Molekülen als das Virus selbst, da Lipide vom Wirt übernommen werden, um Membranen zu bilden. Ein solches Lipid, Phosphatidylserin, ist in der Membran an der Außenseite von Viren vorhanden, wird aber unter normalen Bedingungen im Inneren menschlicher Zellen abgesondert.

„Da sich Phosphatidylserin auf der Außenseite von Viren befindet, kann es ein spezifisches Ziel für Peptoide sein, um Viren zu erkennen, aber unsere eigenen Zellen nicht zu erkennen und daher zu verschonen“, sagt Tate. „Darüber hinaus haben Viren ein besseres Potenzial, antivirale Resistenzen zu vermeiden, da sie Lipide vom Wirt beziehen, anstatt sie über ihr eigenes Genom zu kodieren.“

Die Forscher testeten sieben Peptoide gegen die vier Viren. Sie fanden heraus, dass die Peptoide alle drei umhüllten Viren – Zika, Rift-Valley-Fieber und Chikungunya – inaktivierten, indem sie die Virusmembran zerstörten, das Coxsackievirus B3, das einzige Virus ohne Membran, jedoch nicht zerstörten.

Darüber hinaus war das Chikungunya-Virus, dessen Membran einen höheren Anteil an Phosphatidylserin enthielt, anfälliger für die Peptoide. Im Gegensatz dazu wurde eine Membran, die ausschließlich aus einem anderen Lipid namens Phosphatidylcholin gebildet wurde, durch die Peptoide nicht zerstört, was darauf hindeutet, dass Phosphatidylserin für die Reduzierung der Virusaktivität von entscheidender Bedeutung ist.

„Wir beginnen jetzt zu verstehen, wie Peptoide tatsächlich ihre antivirale Wirkung entfalten – insbesondere durch die Erkennung von Phosphatidylserin“, sagt Tate.

Die Forscher führen weiterhin präklinische Studien durch, um das Potenzial dieser Moleküle bei der Bekämpfung von Viren zu bewerten und herauszufinden, ob sie die Entwicklung von Resistenzen überwinden können. Ihr Peptoid-fokussierter Ansatz könnte vielversprechend für die Behandlung einer Vielzahl von Viren mit Membranen sein, die schwer zu behandeln sein können, darunter Ebola, SARS-CoV-2 und Herpes.

Weitere Co-Autoren sind vom Loyola University Chicago Medical Center, Maxwell Biosciences und der University of Louisville School of Dentistry.

Die National Science Foundation und die National Institutes of Health unterstützten die Arbeit. Kirshenbaum ist der wissenschaftliche Leiter von Maxwell Biosciences, einem Biotech-Unternehmen, das Patente aus seinem Labor an der NYU lizenziert hat. Das Unternehmen möchte diese Verbindungen kommerzialisieren und in die Klinik bringen, um die menschliche Gesundheit zu verbessern.

Quelle: NYU

Ursprüngliche Studien-DOI: 10.1021/acsinfecdis.3c00063

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