Entdeckung von Malariamedikamenten: Fortschritte und Ansätze

Nature Reviews Drug Discovery (2023)Zitieren Sie diesen Artikel

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Die jüngste Entdeckung von Malariamedikamenten war ein Wettlauf um die Entwicklung neuer Arzneimittel, die aufkommende Arzneimittelresistenzen überwinden und gleichzeitig Sicherheit und eine verbesserte Dosierungsfreundlichkeit berücksichtigen. Entdeckungsbemühungen haben eine Vielzahl neuer Moleküle hervorgebracht, viele davon mit neuartigen Wirkmechanismen, und die am weitesten fortgeschrittenen befinden sich in der späten Phase der klinischen Entwicklung. Diese Entdeckungen haben zu einem tieferen Verständnis der Wirkungsweise von Malariamedikamenten, zur Identifizierung einer neuen Generation von Wirkstoffzielen und zu mehreren Initiativen zur strukturbasierten Chemie geführt. Aufgrund des begrenzten Finanzierungspools ist es von entscheidender Bedeutung, neuen Medikamentenkandidaten Priorität einzuräumen. Sie sollten eine hohe Wirksamkeit, eine geringe Resistenzneigung, ein pharmakokinetisches Profil, das eine seltene Dosierung begünstigt, niedrige Kosten, präklinische Ergebnisse, die Sicherheit und Verträglichkeit bei Frauen und Säuglingen belegen, und vorzugsweise die Fähigkeit aufweisen, die Übertragung von Plasmodium auf Anopheles-Mückenvektoren zu blockieren. In diesem Aufsatz beschreiben wir die erfolgreichen Ansätze, Fortschritte in der präklinischen und klinischen Entwicklung und bestehende Herausforderungen. Wir veranschaulichen, wie die Entdeckung von Malariamedikamenten als Modell für die Entdeckung von Medikamenten gegen Armutskrankheiten dienen kann.

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Carter, R. & Mendis, KN Evolutionäre und historische Aspekte der Malarialast. Klin. Mikrobiol. Rev. 15, 564–594 (2002).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Ashley, EA, Fast Cold, A. & Woodrow, CJ Malaria. Lancet 391, 1608–1621 (2018).

PubMed Google Scholar

Lal, AA, Rajvanshi, H., Jayswar, H., Das, A. & Bharti, PK Malaria-Beseitigung: Nutzung früherer und gegenwärtiger Erfahrungen, um Indien bis 2030 malariafrei zu machen. J. Vector Borne Dis. 56, 60–65 (2019).

PubMed Google Scholar

Weltgesundheitsorganisation. Welt-Malaria-Bericht https://www.who.int/teams/global-malaria-programme/reports/world-malaria-report-2022 (2022).

Chandramohan, D. et al. Saisonale Malariaimpfung mit oder ohne saisonale Malaria-Chemoprävention. N. engl. J. Med. 385, 1005–1017 (2021).

CAS PubMed Google Scholar

Sinnis, P. & Fidock, DA Der RTS,S-Impfstoff – eine Chance, gegen Malaria wieder die Oberhand zu gewinnen? Zelle 185, 750–754 (2022).

CAS PubMed Google Scholar

Datoo, MS et al. Wirksamkeit und Immunogenität des R21/Matrix-M-Impfstoffs gegen klinische Malaria nach zweijähriger Nachbeobachtung bei Kindern in Burkina Faso: eine randomisierte kontrollierte Phase-1/2b-Studie. Lanzetteninfektion. Dis. 22, 1728–1736 (2022).

CAS PubMed Google Scholar

Greenwood, B. et al. Kombination von Malaria-Impfung und Chemoprävention: ein vielversprechender neuer Ansatz zur Malaria-Kontrolle. Malar. J. 20, 361 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Phillips, M.A. et al. Malaria. Nat. Rev. Dis. Primer 3, 17050 (2017).

PubMed Google Scholar

Wicht, KJ, Mok, S. & Fidock, DA Molekulare Mechanismen der Arzneimittelresistenz bei Plasmodium falciparum-Malaria. Annu. Rev. Microbiol. 74, 431–454 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rasmussen, C., Alonso, P. & Ringwald, P. Aktuelle und neue Strategien zur Bekämpfung der Malariaresistenz. Expert Rev. Anti Infect. Dort. 20, 353–372 (2022).

CAS PubMed Google Scholar

Achan, J. et al. Chinin, ein altes Malariamedikament in einer modernen Welt: Rolle bei der Behandlung von Malaria. Malar. J. 10, 144 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

White, NJ Qinghaosu (Artemisinin): der Preis des Erfolgs. Wissenschaft 320, 330–334 (2008).

CAS PubMed Google Scholar

Ploughe, CV Malaria-Chemoprävention und Arzneimittelresistenz: eine Überprüfung der Literatur und politischer Implikationen. Malar. J. 21, 104 (2022).

PubMed PubMed Central Google Scholar

van der Pluijm, RW et al. Determinanten des Versagens der Dihydroartemisinin-Piperaquin-Behandlung bei Plasmodium falciparum-Malaria in Kambodscha, Thailand und Vietnam: eine prospektive klinische, pharmakologische und genetische Studie. Lanzetteninfektion. Dis. 19, 952–961 (2019).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Dhorda, M., Amaratunga, C. & Dondorp, AM Artemisinin und multiresistentes Plasmodium falciparum – eine Bedrohung für die Malariakontrolle und -eliminierung. Curr. Meinung. Infizieren. Dis. 34, 432–439 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Uwimana, A. et al. Entstehung und klonale Ausbreitung von in vitro Artemisinin-resistenten mutierten Plasmodium falciparum kelch13 R561H-Parasiten in Ruanda. Nat. Med. 26, 1602–1608 (2020). Bericht über die Identifizierung einer Artemisinin-Partialresistenz, die bei afrikanischen Parasiten auftritt.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Uwimana, A. et al. Assoziation von Plasmodium falciparum kelch13 R561H-Genotypen mit verzögerter Parasitenbeseitigung in Ruanda: eine offene, einarmige, multizentrische Studie zur therapeutischen Wirksamkeit. Lanzetteninfektion. Dis. 21, 1120–1128 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Balikagala, B. et al. Hinweise auf Artemisinin-resistente Malaria in Afrika. N. engl. J. Med. 385, 1163–1171 (2021). Berichtet über klinische Beweise dafür, dass mutierte Kelch13-Allele, die unabhängig voneinander in Uganda auftraten, mit verlängerten Halbwertszeiten der Parasitenbeseitigung bei Patienten mit P. falciparum-Infektion, die mit Artesunat behandelt wurden, verbunden waren.

CAS PubMed Google Scholar

Straimer, J., Gandhi, P., Renner, KC & Schmitt, EK Die hohe Prävalenz von Plasmodium falciparum K13-Mutationen in Ruanda ist mit einer langsamen Parasitenbeseitigung nach der Behandlung mit Artemether-Lumefantrin verbunden. J. Infizieren. Dis. 225, 1411–1414 (2021).

PubMed Central Google Scholar

Tumwebaze, PK et al. Verminderte Anfälligkeit von Plasmodium falciparum gegenüber Dihydroartemisinin und Lumefantrin in Norduganda. Nat. Komm. 13, 6353 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ariey, F. et al. Ein molekularer Marker für Artemisinin-resistente Plasmodium falciparum-Malaria. Natur 505, 50–55 (2014).

PubMed Google Scholar

Ashley, EA et al. Ausbreitung der Artemisinin-Resistenz bei Plasmodium falciparum-Malaria. N. engl. J. Med. 371, 411–423 (2014).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Siddiqui, FA, Liang, X. & Cui, L. Plasmodium falciparum-Resistenz gegen ACTs: Entstehung, Mechanismen und Ausblick. Int. J. Parasitol. Drogen-Drogen-Resistenz. 16, 102–118 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Straimer, J. et al. Arzneimittelresistenz. K13-Propeller-Mutationen verleihen klinischen Isolaten von Plasmodium falciparum Artemisinin-Resistenz. Wissenschaft 347, 428–431 (2015).

CAS PubMed Google Scholar

Siddiqui, FA et al. Plasmodium falciparum Falcipain-2a-Polymorphismen in Südostasien und ihr Zusammenhang mit Artemisinin-Resistenz. J. Infizieren. Dis. 218, 434–442 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yang, T. et al. Eine verringerte K13-Häufigkeit reduziert den Hämoglobinkatabolismus und den proteotoxischen Stress und stärkt so die Artemisinin-Resistenz. Cell Rep. 29, 2917–2928 (2019).

CAS PubMed Google Scholar

Birnbaum, J. et al. Ein durch Kelch13 definierter Endozytoseweg vermittelt die Artemisinin-Resistenz bei Malariaparasiten. Wissenschaft 367, 51–59 (2020). Diese Studie identifizierte die Rolle von Proteinen (einschließlich K13) bei der ART-Resistenz und ihren funktionellen Zusammenhang mit der verringerten Hämoglobin-Endozytose, einem für die ART-Aktivierung wichtigen Mechanismus.

CAS PubMed Google Scholar

Posner, GH et al. Mechanismusbasiertes Design, Synthese und In-vitro-Antimalariatests neuer 4-methylierter Trioxane, die strukturell mit Artemisinin verwandt sind: die Bedeutung eines kohlenstoffzentrierten Radikals für die Antimalariaaktivität. J. Med. Chem. 37, 1256–1258 (1994).

CAS PubMed Google Scholar

Mok, S. et al. Die Populationstranskriptomik menschlicher Malariaparasiten enthüllt den Mechanismus der Artemisinin-Resistenz. Wissenschaft 347, 431–435 (2015).

CAS PubMed Google Scholar

Hott, A. et al. Artemisinin-resistente Plasmodium falciparum-Parasiten zeigen veränderte Entwicklungsmuster in infizierten Erythrozyten. Antimikrob. Agenten Chemother. 59, 3156–3167 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xie, SC, Ralph, SA & Tilley, L. K13, das Zytostom und Artemisinin-Resistenz. Trends Parasitol. 36, 533–544 (2020).

CAS PubMed Google Scholar

Reyser, T. et al. Identifizierung von Verbindungen, die gegen ruhende Artemisinin-resistente Plasmodium falciparum-Parasiten wirksam sind, mittels des Ruhestadium-Überlebenstests (QSA). J. Antimicrob. Chemother. 75, 2826–2834 (2020).

CAS PubMed Google Scholar

Connelly, SV et al. Umstrukturierte Mitochondrien-Kern-Interaktion in der Ruhephase und dem persistierenden Überleben von Plasmodium falciparum nach Artemisinin-Exposition. mBio 12, e0075321 (2021).

PubMed Google Scholar

Mok, S. et al. Artemisinin-resistente K13-Mutationen verändern das intraerythrozytische Stoffwechselprogramm von Plasmodium falciparum, um das Überleben zu verbessern. Nat. Komm. 12, 530 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Imwong, M. et al. Molekulare Epidemiologie der Resistenz gegen Malariamedikamente in der Subregion Greater Mekong: eine Beobachtungsstudie. Lanzetteninfektion. Dis. 20, 1470–1480 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Stokes, BH et al. Plasmodium falciparum K13-Mutationen in Afrika und Asien wirken sich auf die Artemisinin-Resistenz und die Parasitenfitness aus. eLife 10, e66277 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Stokes, BH, Ward, KE & Fidock, DA Hinweise auf Artemisinin-resistente Malaria in Afrika. N. engl. J. Med. 386, 1385–1386 (2022). Labor-P. falciparum-Dd2-Parasiten, die mit den Kelch13-Mutationen A675V oder C469Y (beobachtet in klinischen Isolaten aus Afrika) bearbeitet wurden, zeigten allein nur eine geringfügig verringerte Anfälligkeit für Dihydroartemisinin, was darauf hindeutet, dass eine hohe Resistenz gegen die Behandlung mit einem Artemisinin-Derivat zusätzliche Mutationen umfassen muss.

PubMed PubMed Central Google Scholar

Demas, AR et al. Mutationen im Aktin-bindenden Protein Coronin von Plasmodium falciparum führen zu einer verringerten Anfälligkeit für Artemisinin. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 115, 12799–12804 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sharma, AI et al. Genetischer Hintergrund und PfKelch13 beeinflussen die Artemisinin-Empfindlichkeit von PfCoronin-Mutanten in Plasmodium falciparum. PLoS Genet. 16, e1009266 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Henrici, RC, van Schalkwyk, DA & Sutherland, CJ Die Modifikation von pfap2mu und pfubp1 verringert die Anfälligkeit von Plasmodium falciparum im Ringstadium gegenüber Artemisinin in vitro deutlich. Antimikrob. Agenten Chemother. https://doi.org/10.1128/AAC.01542-19 (2019).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Amambua-Ngwa, A. et al. Wichtige Subpopulationen von Plasmodium falciparum in Afrika südlich der Sahara. Wissenschaft 365, 813–816 (2019). Wichtige Analyse der genetischen Population klinischer Isolatproben von P. falciparum auf dem afrikanischen Kontinent, die gemeinsame genomische Haplotypen im Zusammenhang mit der Malariaresistenz aufdeckt.

CAS PubMed Google Scholar

Masserey, T. et al. Der Einfluss biologischer, epidemiologischer und Behandlungsfaktoren auf die Etablierung und Ausbreitung von arzneimittelresistentem Plasmodium falciparum. eLife https://doi.org/10.7554/eLife.77634 (2022).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Imwong, M. et al. Entwicklung der Multiresistenz bei Plasmodium falciparum: eine Längsschnittstudie genetischer Resistenzmarker in der Subregion Greater Mekong. Antimikrob. Agenten Chemother. 65, e0112121 (2021).

PubMed Google Scholar

Amato, R. et al. Genetische Marker im Zusammenhang mit Dihydroartemisinin-Piperaquin-Versagen bei Plasmodium falciparum-Malaria in Kambodscha: eine Genotyp-Phänotyp-Assoziationsstudie. Lanzetteninfektion. Dis. 17, 164–173 (2017).

CAS PubMed Google Scholar

Witkowski, B. et al. Ein Ersatzmarker für Piperaquin-resistente Plasmodium falciparum-Malaria: eine Phänotyp-Genotyp-Assoziationsstudie. Lanzetteninfektion. Dis. 17, 174–183 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chugh, M. et al. Der Proteinkomplex steuert die Hämoglobin-zu-Hämozoin-Bildung in Plasmodium falciparum. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 110, 5392–5397 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rathore, I. et al. Der Aktivierungsmechanismus von Plasmepsinen, Pepsin-ähnlichen Asparaginproteasen aus Plasmodium, folgt einem einzigartigen Transaktivierungsweg. FEBS J. 288, 678–698 (2021).

CAS PubMed Google Scholar

Bopp, S. et al. Die Kopienzahl von Plasmepsin II-III ist für die bimodale Piperaquin-Resistenz bei Plasmodium falciparum in Kambodscha verantwortlich. Nat. Komm. 9, 1769 (2018).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Dhingra, SK et al. Eine Variante der PfCRT-Isoform kann zur Resistenz von Plasmodium falciparum gegen das First-Line-Partnermedikament Piperaquin beitragen. mBio 8, e00303-17 (2017).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Ross, LS et al. Aufkommende südostasiatische PfCRT-Mutationen verleihen Plasmodium falciparum eine Resistenz gegen das Erstlinien-Malariamittel Piperaquin. Nat. Komm. 9, 3314 (2018).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Dhingra, SK, Small-Saunders, JL, Ménard, D. & Fidock, DA Plasmodium falciparum-Resistenz gegen Piperaquin, angetrieben durch PfCRT. Lanzetteninfektion. Dis. 19, 1168–1169 (2019).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Hamilton, WL et al. Entwicklung und Ausbreitung multiresistenter Malaria in Südostasien: eine genomische epidemiologische Studie. Lanzetteninfektion. Dis. 19, 943–951 (2019).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Kim, J. et al. Struktur und Arzneimittelresistenz des Plasmodium falciparum-Transporters PfCRT. Natur 576, 315–320 (2019). Das Auftreten von Mutationen im Chloroquin-Resistenztransporter führte zu einer weltweiten Krise und einer dringenden Suche nach neuen Medikamenten. Hier wurde die Struktur der gegen Chloroquin resistenten PfCRT-Isoformen aufgeklärt und gezeigt, wie diese Mutationen Resistenz verleihen.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Agrawal, S. et al. Zusammenhang einer neuartigen Mutation im Chloroquin-Resistenztransporter von Plasmodium falciparum mit einer verringerten Piperaquin-Empfindlichkeit. J. Infizieren. Dis. 216, 468–476 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Small-Saunders, JL et al. Belege für das frühe Auftreten von Piperaquin-resistenter Plasmodium falciparum-Malaria und Modellierungsstrategien zur Abschwächung der Resistenz. PLoS Pathog. 18, e1010278 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

van der Pluijm, RW et al. Dreifache Artemisinin-basierte Kombinationstherapien im Vergleich zu Artemisinin-basierten Kombinationstherapien für unkomplizierte Plasmodium falciparum-Malaria: eine multizentrische, offene, randomisierte klinische Studie. Lancet 395, 1345–1360 (2020).

PubMed PubMed Central Google Scholar

van der Pluijm, RW, Amaratunga, C., Dhorda, M. & Dondorp, AM Dreifache Artemisinin-basierte Kombinationstherapien gegen Malaria – ein neues Paradigma? Trends Parasitol. 37, 15–24 (2021).

PubMed Google Scholar

Boni, MF, White, NJ & Baird, JK Die Gemeinschaft als Patient in Malaria-Endemiegebieten: Arzneimittelresistenz durch mehrere Erstlinientherapien verhindern. PLoS Med. 13, e1001984 (2016).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Marwa, K. et al. Therapeutische Wirksamkeit von Artemether-Lumefantrin, Artesunat-Amodiaquin und Dihydroartemisinin-Piperaquin bei der Behandlung der unkomplizierten Plasmodium falciparum-Malaria in Afrika südlich der Sahara: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. PLoS ONE 17, e0264339 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chotsiri, P. et al. Pharmakokinetik von Piperaquin während der intermittierenden vorbeugenden Behandlung von Malaria in der Schwangerschaft. Antimikrob. Agenten Chemother. https://doi.org/10.1128/AAC.01150-20 (2021).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Qiu, D. et al. Eine G358S-Mutation in der Na+-Pumpe PfATP4 von Plasmodium falciparum führt zu einer klinisch relevanten Resistenz gegen Cipargamin. Nat. Komm. 13, 5746 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Schmitt, EK et al. Wirksamkeit von Cipargamin (KAE609) in einer randomisierten Phase-II-Dosisskalationsstudie bei Erwachsenen in Subsahara-Afrika mit unkomplizierter Plasmodium falciparum-Malaria. Klin. Infizieren. Dis. 74, 1831–1839 (2022).

CAS PubMed Google Scholar

Duffey, M. et al. Bewertung des Risikos einer Resistenz von Plasmodium falciparum gegenüber ausgewählten Antimalariamitteln der nächsten Generation. Trends Parasitol. 37, 709–721 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tse, EG, Korsik, M. & Todd, MH Die Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft von Anti-Malaria-Medikamenten. Malar. J. 18, 93 (2019).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Guantai, E. & Chibale, K. Wie können Naturprodukte als brauchbare Quelle für Leitverbindungen für die Entwicklung neuer/neuartiger Malariamittel dienen? Malar. J. 10, S2 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Plouffe, D. et al. In-silico-Aktivitätsprofilierung enthüllt den Wirkungsmechanismus von Antimalariamitteln, die in einem Hochdurchsatz-Screening entdeckt wurden. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 105, 9059–9064 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Guiguemde, WA et al. Chemische Genetik von Plasmodium falciparum. Natur 465, 311–315 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Miguel-Blanco, C. et al. Hunderte zweistufige Antimalaria-Moleküle wurden durch ein funktionelles Gametozyten-Screening entdeckt. Nat. Komm. 8, 15160 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Gamo, FJ et al. Tausende chemische Ausgangspunkte für die Identifizierung von Antimalaria-Leitlinien. Natur 465, 305–310 (2010).

CAS PubMed Google Scholar

Hovlid, ML & Winzeler, EA Phänotypische Screenings bei der Entdeckung von Malariamedikamenten. Trends Parasitol. 32, 697–707 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Delves, MJ et al. Ein Hochdurchsatz-Screening für Hinweise der nächsten Generation, die auf die Übertragung von Malariaparasiten abzielen. Nat. Komm. 9, 3805 (2018).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Antonova-Koch, Y. et al. Open-Source-Entdeckung chemischer Leitstrukturen für chemoprotektive Malariamittel der nächsten Generation. Wissenschaft https://doi.org/10.1126/science.aat9446 (2018). Ein bedeutendes Beispiel für eine der ersten Screening-Kampagnen gegen das Leberstadium des Parasiten, die neuartige Gerüste und Verbindungen mit bisher nicht identifizierten Wirkmechanismen enthüllte.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Abraham, M. et al. Durchsuchen der offenen globalen Bibliothek der chemischen Diversität im Gesundheitsbereich nach mehrstufigen aktiven Ausgangspunkten für Antimalariamittel der nächsten Generation. ACS-Infektion. Dis. https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.9b00482 (2020).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Guiguemde, WA et al. Globales phänotypisches Screening auf Antimalariamittel. Chem. Biol. 19, 116–129 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xie, SC et al. Design von Proteasom-Inhibitoren mit oraler Wirksamkeit in vivo gegen Plasmodium falciparum und Selektivität gegenüber dem menschlichen Proteasom. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA https://doi.org/10.1073/pnas.2107213118 (2021).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Favuzza, P. et al. Duale, auf Plasmepsin abzielende Antimalariawirkstoffe stören mehrere Phasen des Lebenszyklus des Malariaparasiten. Cell Host Microbe 27, 642–658 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Forte, B. et al. Priorisierung molekularer Ziele für die Entdeckung von Malariamedikamenten. ACS-Infektion. Dis. 7, 2764–2776 (2021). Beschreibt die wichtigsten Kriterien für die Auswahl von Zielen für die Entdeckung von Antimalaria-Medikamenten und analysiert mehrere Medikamenten-Targets in der MalDA-Pipeline sowie Strategien zur Identifizierung zusätzlicher Medikamenten-Targets.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chughlay, MF et al. Chemoprotektive Antimalariaaktivität von P218 gegen Plasmodium falciparum: eine randomisierte, placebokontrollierte Infektionsstudie mit Freiwilligen. Bin. J. Trop. Med. Hyg. 104, 1348–1358 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Baldwin, J. et al. Hochdurchsatz-Screening nach wirksamen und selektiven Inhibitoren der Dihydroorotat-Dehydrogenase aus Plasmodium falciparum. J. Biol. Chem. 280, 21847–21853 (2005).

CAS PubMed Google Scholar

Phillips, MA et al. Ein Langzeit-Dihydroorotat-Dehydrogenase-Inhibitor (DSM265) zur Vorbeugung und Behandlung von Malaria. Wissenschaft. Übers. Med. 7, 296ra111 (2015).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Llanos-Cuentas, A. et al. Antimalariaaktivität von DSM265 in Einzeldosis, einem neuartigen Plasmodium-dihydroorotat-Dehydrogenase-Inhibitor, bei Patienten mit unkomplizierter Plasmodium falciparum- oder Plasmodium vivax-Malariainfektion: eine offene Proof-of-Concept-Phase-2a-Studie. Lanzetteninfektion. Dis. 18, 874–883 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Agarwal, A. et al. Entdeckung einer selektiven, sicheren und neuartigen Anti-Malaria-Verbindung mit Wirkung gegen den Chloroquin-resistenten Stamm von Plasmodium falciparum. Wissenschaft. Rep. 5, 13838 (2015).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Pavadai, E. et al. Identifizierung des neuen menschlichen Malariaparasiten Plasmodium falciparum Dihydroorotat-Dehydrogenase-Inhibitoren durch Pharmakophor- und strukturbasiertes virtuelles Screening. J. Chem. Inf. Modell. 56, 548–562 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Uddin, A. et al. Zielbasiertes virtuelles Screening von Naturstoffen identifiziert ein wirksames Malariamittel mit selektiver Hemmwirkung auf Falcipain-2. Vorderseite. Pharmakol. 13, 850176 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Dascombe, MJ et al. Kartierung von Antimalaria-Pharmakophoren als nützliches Werkzeug für die schnelle Entdeckung von in vivo wirksamen Arzneimitteln: Design, Konstruktion, Charakterisierung und Pharmakologie von Metaquin. J. Med. Chem. 48, 5423–5436 (2005).

CAS PubMed Google Scholar

de Sousa, ACC, Combrinck, JM, Maepa, K. & Egan, TJ Virtuelles Screening als Instrument zur Entdeckung neuer Beta-Hämatin-Inhibitoren mit Aktivität gegen Malariaparasiten. Wissenschaft. Rep. 10, 3374 (2020).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Ruggeri, C. et al. Identifizierung und Validierung eines wirksamen dualen Inhibitors der P. falciparum M1- und M17-Aminopeptidasen mittels virtuellem Screening. PLoS ONE 10, e0138957 (2015).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Godinez, WJ et al. Entwicklung wirksamer Malariamittel mit generativer Chemie. Nat. Mach. Intel. 4, 180–186 (2022).

Google Scholar

Yang, T. et al. MalDA beschleunigt die Entdeckung von Malariamedikamenten. Trends Parasitol. 37, 493–507 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Summers, RL et al. Chemogenomics identifiziert Acetyl-Coenzym-A-Synthetase als Ziel für die Behandlung und Prävention von Malaria. Zellchemie. Biol. 29, 191–201 (2022). Berichtet über die Acetyl-Coenzym-A-Synthase von P. falciparum als essentielles Protein für die Lebensfähigkeit von Parasiten im Zusammenhang mit der Histonacetylierung und zeigt, dass sie durch kleine Moleküle gehemmt werden kann (MMV019721 und MMV084978).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Schalkwijk, J. et al. Antimalaria-Pantothenamid-Metaboliten zielen auf die Acetyl-Coenzym-A-Biosynthese in Plasmodium falciparum ab. Wissenschaft. Übers. Med. 11, eaas9917 (2019).

CAS PubMed Google Scholar

Paquet, T. et al. Antimalariawirksamkeit von MMV390048, einem Inhibitor der Plasmodium-Phosphatidylinositol-4-Kinase. Wissenschaft. Übers. Med. 9, eaad9735 (2017). Beschreibt die Entwicklung von MMV390048, dem ersten Medikamentenkandidaten, der vollständig in Afrika entdeckt und entwickelt wurde, dem ersten an Menschen getesteten Antimalaria-Kinase-Inhibitor und dem ersten Antimalariamittel, dessen Phase-I-Studie in Afrika durchgeführt wurde.

PubMed PubMed Central Google Scholar

Vanaerschot, M. et al. Die Hemmung der resistenten P. falciparum-Kinase PKG bewirkt eine prophylaktische, blutstadien- und übertragungsblockierende antiplasmodiale Aktivität. Zellchemie. Biol. 27, 806–816.e8 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Dziekan, JM et al. Zellulärer thermischer Verschiebungstest zur Identifizierung von Arzneimittel-Ziel-Wechselwirkungen im Proteom von Plasmodium falciparum. Nat. Protokoll. 15, 1881–1921 (2020).

CAS PubMed Google Scholar

Begolo, D., Erben, E. & Clayton, C. Identifizierung von Arzneimittelzielen mithilfe einer Trypanosomen-Überexpressionsbibliothek. Antimikrob. Agenten Chemother. 58, 6260–6264 (2014).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Melief, E. et al. Aufbau einer Überexpressionsbibliothek für Mycobacterium tuberculosis. Biol. Methodenprotokoll. 3, bpy009 (2018).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Allman, EL, Painter, HJ, Samra, J., Carrasquilla, M. & Llinás, M. Metabolomische Profilierung der Malaria-Box deckt Antimalaria-Zielpfade auf. Antimikrob. Agenten Chemother. 60, 6635–6649 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ganesan, SM, Falla, A., Goldfless, SJ, Nasamu, AS & Niles, JC Synthetische RNA-Proteinmodule, integriert mit nativen Translationsmechanismen, um die Genexpression bei Malariaparasiten zu kontrollieren. Nat. Komm. 7, 10727 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hoepfner, D. et al. Selektive und spezifische Hemmung der Lysyl-tRNA-Synthetase von Plasmodium falciparum durch den sekundären Pilzmetaboliten Cladosporin. Cell Host Microbe 11, 654–663 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Baragana, B. et al. Lysyl-tRNA-Synthetase als Wirkstoffziel bei Malaria und Kryptosporidiose. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 116, 7015–7020.

PubMed PubMed Central Google Scholar

Kato, N. et al. Diversitätsorientierte Synthese führt zu neuartigen mehrstufigen Antimalaria-Inhibitoren. Natur 538, 344–349 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tye, MA et al. Aufklärung des Weges zu Plasmodium-Prolyl-tRNA-Synthetase-Inhibitoren, die die Halofuginon-Resistenz überwinden. Nat. Komm. 13, 4976 (2022). Berichtet über die Entwicklung eines biochemischen Aminoacyl-tRNA-Synthetase-Assays auf Basis von TR-FRET und das Design hochaffiner Prolyl-tRNA-Synthetase-Inhibitoren aus P. falciparum, die gleichzeitig alle drei Substratbindungstaschen des Enzyms angreifen können.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sonoiki, E. et al. Antimalaria-Benzoxaborole zielen auf die Leucyl-tRNA-Synthetase von Plasmodium falciparum ab. Antimikrob. Agenten Chemother. 60, 4886–4895 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xie, SC et al. Reaktionsentführung der Tyrosin-tRNA-Synthetase als neue Antimalariastrategie für den gesamten Lebenszyklus. Wissenschaft 376, 1074–1079 (2022). Berichtet über ein neuartiges biochemisches Merkmal der Aminoacyl-tRNA-Synthetasen von P. falciparum und identifiziert und charakterisiert einen wirksamen Inhibitor mit Aktivität über den gesamten Lebenszyklus des Parasiten, der über Reaktions-Hijacking wirkt.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Istvan, ES et al. Zytoplasmatische Isoleucyl-tRNA-Synthetase als attraktives mehrstufiges Antimalaria-Wirkstoffziel. Wissenschaft. Übers. Med. 15, eadc9249 (2023).

CAS PubMed Google Scholar

Sharma, M. et al. Strukturelle Grundlagen der Phenylalanin-tRNA-Synthetase-Hemmung des Malariaparasiten durch bizyklische Azetidine. Nat. Komm. 12, 343 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jain, V. et al. Die Struktur des Prolyl-tRNA-Synthetase-Halofuginon-Komplexes bildet die Grundlage für die Entwicklung von Medikamenten gegen Malaria und Toxoplasmose. Struktur 23, 819–829 (2015).

CAS PubMed Google Scholar

Ndagi, U., Kumalo, HM & Mhlongo, NN Eine Folge des Medikamenten-Targetings von Aminoacyl-tRNA-Synthetasen bei Mycobacterium tuberculosis. Chem. Biol. Drogen Des. Rev. 98, 421–434 (2021).

CAS PubMed Google Scholar

Jain, V. et al. Targeting der Prolyl-tRNA-Synthetase zur Beschleunigung der Arzneimittelentwicklung gegen Malaria, Leishmaniose, Toxoplasmose, Kryptosporidiose und Kokzidiose. Struktur 25, 1495–1505.e6 (2017).

CAS PubMed Google Scholar

Tandon, S. et al. Entschlüsselung der Wechselwirkung des Benzoxaborol-Inhibitors AN2690 mit der Editierungsdomäne des Bindepolypeptids 1 (CP1) der Leucyl-tRNA-Synthetase von Leishmania donovani. J. Biosci. 45, 63 (2020).

CAS PubMed Google Scholar

Mishra, S. et al. Konformationsheterogenität in apo- und wirkstoffgebundenen Strukturen der Prolyl-tRNA-Synthetase aus Toxoplasma gondii. Acta Crystallogr. F. Struktur. Biol. Komm. 75, 714–724 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Radke, JB et al. Bizyklische Azetidine zielen auf akute und chronische Stadien von Toxoplasma gondii ab, indem sie die Phenylalanyl-t-RNA-Synthetase des Parasiten hemmen. Nat. Komm. 13, 459 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Alam, MM et al. Validierung der Proteinkinase PfCLK3 als mehrstufiges speziesübergreifendes Ziel für Malariamedikamente. Wissenschaft https://doi.org/10.1126/science.aau1682 (2019).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Ducati, RG et al. Genetische Resistenz gegen Purinnukleosidphosphorylase-Hemmung bei Plasmodium falciparum. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 115, 2114–2119 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xie, SC et al. Zielvalidierung und Identifizierung neuer Boronatinhibitoren des Plasmodium falciparum-Proteasoms. J. Med. Chem. 61, 10053–10066 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Stokes, BH et al. Kovalente Plasmodium falciparum-selektive Proteasom-Inhibitoren zeigen eine geringe Neigung zur Bildung von Resistenzen in vitro und wirken synergistisch mit mehreren Antimalariamitteln. PLoS Pathog. 15, e1007722 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhan, W. et al. Entwicklung eines hochselektiven Plasmodium falciparum-Proteasom-Inhibitors mit Anti-Malaria-Aktivität in humanisierten Mäusen. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 60, 9279–9283 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

LaMonte, GM et al. Entwicklung eines wirksamen Inhibitors des Plasmodium-Proteasoms mit reduzierter Säugetiertoxizität. J. Med. Chem. 60, 6721–6732 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Li, H. et al. Struktur- und funktionsbasiertes Design von Plasmodium-selektiven Proteasom-Inhibitoren. Natur 530, 233–236 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yoo, E. et al. Definition der Determinanten der Spezifität von Plasmodium-Proteasom-Inhibitoren. Marmelade. Chem. Soc. 140, 11424–11437 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Deni, I. et al. Minderung des Risikos einer Malariaresistenz durch kovalente Hemmung der doppelten Untereinheit des Plasmodium-Proteasoms. Zellchemie. Biol. 30, 470–485 (2023).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wyllie, S. et al. Präklinischer Kandidat für die Behandlung der viszeralen Leishmaniose, der durch Proteasom-Hemmung wirkt. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 116, 9318–9323 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Khare, S. et al. Proteasom-Hemmung zur Behandlung von Leishmaniose, Chagas-Krankheit und Schlafkrankheit. Natur 537, 229–233 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lima, ML et al. Identifizierung eines auf das Proteasom gerichteten Arylsulfonamids mit Potenzial für die Behandlung der Chagas-Krankheit. Antimikrob. Agenten Chemother. 66, e0153521 (2022).

PubMed Google Scholar

Waller, RF et al. Ein Typ-II-Weg für die Fettsäurebiosynthese stellt Wirkstoffziele in Plasmodium falciparum dar. Antimikrob. Agenten Chemother. 47, 297–301 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yeh, E. & DeRisi, JL Die chemische Rettung von Malariaparasiten ohne Apikoplasten definiert die Organellenfunktion im Blutstadium Plasmodium falciparum. PLoS Biol. 9, e1001138 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kennedy, K., Crisafulli, EM & Ralph, SA Verzögerter Tod durch Plastidenhemmung bei Apicomplexan-Parasiten. Trends Parasitol. 35, 747–759 (2019).

CAS PubMed Google Scholar

Tang, Y. et al. Ein Mutagenese-Screening für essentielle Plastiden-Biogenese-Gene bei menschlichen Malariaparasiten. PLoS Biol. 17, e3000136 (2019).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang, M. et al. Entdeckung der essentiellen Gene des menschlichen Malariaparasiten Plasmodium falciparum durch Sättigungsmutagenese. Wissenschaft https://doi.org/10.1126/science.aap7847 (2018).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Bushell, E. et al. Die funktionelle Profilierung eines Plasmodium-Genoms zeigt eine Fülle essentieller Gene. Zelle 170, 260–272.e8 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Stanway, RR et al. Identifizierung wesentlicher Stoffwechselprozesse im Genommaßstab zur Bekämpfung des Plasmodium-Leberstadiums. Zelle 179, 1112–1128 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

MMV. MMVs Pipeline für Malariamedikamente https://www.mmv.org/research-development/mmvs-pipeline-antimalarial-drugs (2023).

Abd-Rahman, AN, Zaloumis, S., McCarthy, JS, Simpson, JA & Commons, RJ Scoping-Überprüfung von Antimalaria-Medikamentenkandidaten in der Arzneimittelentwicklung der Phasen I und II. Antimikrob. Agenten Chemother. 66, e0165921 (2022).

PubMed Google Scholar

Wu, RL et al. Niedrig dosierter subkutaner oder intravenöser monoklonaler Antikörper zur Vorbeugung von Malaria. N. engl. J. Med. 387, 397–407 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hameed, PS et al. Triaminopyrimidin ist ein schnell abtötender und langwirksamer klinischer Kandidat gegen Malaria. Nat. Komm. 6, 6715 (2015).

Google Scholar

Barber, BE et al. Sicherheit, Pharmakokinetik und Antimalariaaktivität des neuartigen Triaminopyrimidins ZY-19489: eine erste am Menschen durchgeführte, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie mit aufsteigender Einzeldosis, Pilotstudie zur Wirkung von Nahrungsmitteln und Studie zu Infektionen mit Freiwilligen. Lanzetteninfektion. Dis. 22, 879–890 (2022).

CAS PubMed Google Scholar

Daubenberger, C. & Burrows, JN Freiwillige Infektionsstudien beschleunigen die klinische Entwicklung neuartiger Medikamente gegen Malaria. Lanzetteninfektion. Dis. 22, 753–754 (2022).

CAS PubMed Google Scholar

Dive, D. & Biot, C. Ferroquin als Antimalariamittel gegen oxidativen Schock. Curr. Spitze. Med. Chem. 14, 1684–1692 (2014).

CAS PubMed Google Scholar

Baragana, B. et al. Ein neuartiges mehrstufiges Malariamittel, das die Proteinsynthese hemmt. Natur 522, 315–320 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Baragana, B. et al. Entdeckung eines Chinolin-4-carboxamid-Derivats mit neuartigem Wirkmechanismus, mehrstufiger Antimalariaaktivität und starker In-vivo-Wirksamkeit. J. Med. Chem. 59, 9672–9685 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rottmann, M. et al. Präklinische Antimalaria-Kombinationsstudie mit M5717, einem Inhibitor des Elongationsfaktors 2 von Plasmodium falciparum, und Pyronaridin, einem Inhibitor der Hämozoinbildung. Antimikrob. Agenten Chemother. https://doi.org/10.1128/AAC.02181-19 (2020).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

McCarthy, JS et al. Sicherheit, Pharmakokinetik und Antimalariaaktivität des neuartigen eukaryotischen Plasmodium-Translations-Elongationsfaktor-2-Inhibitors M5717: eine erste am Menschen durchgeführte, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie mit aufsteigender Einzeldosis und eine Infektionsstudie mit Freiwilligen. Lanzetteninfektion. Dis. 21, 1713–1724 (2021). Berichtet über vielversprechende Wirksamkeitsdaten beim Menschen mit M5717 (Cabamiquin), die die Grundlage einer Phase-II-Studie zur Kombination mit Pyronaridin bilden.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Meister, S. et al. Bildgebung von Plasmodium-Leberstadien, um die Entdeckung von Malariamedikamenten der nächsten Generation voranzutreiben. Science 334, 1372–1377 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kuhen, KL et al. KAF156 ist ein klinischer Malariakandidat mit Potenzial für den Einsatz in der Prophylaxe, Behandlung und Prävention der Krankheitsübertragung. Antimikrob. Agenten Chemother. 58, 5060–5067 (2014).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Lehane, AM et al. Charakterisierung der ATP4-Ionenpumpe in Toxoplasma gondii. J. Biol. Chem. 294, 5720–5734 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kreutzfeld, O. et al. Zusammenhänge zwischen unterschiedlichen Anfälligkeiten von PfATP4-Inhibitoren und Genotypen in ugandischen Plasmodium falciparum-Isolaten. Antimikrob. Agenten Chemother. https://doi.org/10.1128/aac.00771-21 (2021).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Flannery, EL et al. Mutationen im P-Typ-Kationentransporter ATPase 4, PfATP4, vermitteln eine Resistenz gegen Aminopyrazol- und Spiroindolon-Antimalariamittel. ACS Chem. Biol. 10, 413–420 (2015).

CAS PubMed Google Scholar

Lim, MY et al. UDP-Galactose- und Acetyl-CoA-Transporter als Plasmodium-Multiresistenzgene. Nat. Mikrobiol. 1, 16166 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

LaMonte, G. et al. Mutationen im zyklischen Aminresistenz-Locus (PfCARL) von Plasmodium falciparum führen zu einer Multiresistenz. mBio https://doi.org/10.1128/mBio.00696-16 (2016).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Magistrado, PA et al. Plasmodium falciparum Cyclic Amine Resistance Locus (PfCARL), ein Resistenzmechanismus für zwei verschiedene Verbindungsklassen. ACS-Infektion. Dis. 2, 816–826 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kublin, JG et al. Sicherheit, Pharmakokinetik und kausale prophylaktische Wirksamkeit von KAF156 in einer Studie zu Plasmodium falciparum-Infektionen beim Menschen. Klin. Infizieren. Dis. 73, e2407–e2414 (2021).

CAS PubMed Google Scholar

Shah, R. et al. Formulierungsentwicklung und Charakterisierung der Lumefantrin-Nanosuspension für eine verbesserte Antimalariaaktivität. J. Biomater. Wissenschaft. Polym. Ed. 32, 833–857 (2021).

CAS PubMed Google Scholar

NOVARTIS. Novartis und Medicines for Malaria Venture geben Entscheidung bekannt, mit der Phase-3-Studie zur neuartigen Ganaplacid/Lumefantrin-SDF-Kombination bei Erwachsenen und Kindern mit Malaria fortzufahren https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-and-medicines- malaria-venture-announce-decision-move-phase-3-study-novel-ganaplacidelumefantrine-sdf-combination-adults-and-children-malaria (2022).

Srivastava, IK & Vaidya, AB Ein Mechanismus für die synergistische Antimalariawirkung von Atovaquon und Proguanil. Antimikrob. Agenten Chemother. 43, 1334–1339 (1999).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Murithi, JM et al. Das Malariamittel MMV688533 bietet Potenzial für Einzeldosis-Heilungen mit einer hohen Barriere gegen die Resistenz des Parasiten Plasmodium falciparum. Wissenschaft. Transl Med https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abg6013 (2021). Berichtet über ein vielversprechendes neues Malariamittel mit geringem Resistenzrisiko, schneller Parasitenbekämpfung und hervorragenden pharmakologischen Eigenschaften.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Taft, BR et al. Entdeckung und präklinische Pharmakologie von INE963, einem wirksamen und schnell wirkenden Malariamittel im Blutstadium mit einer hohen Resistenzbarriere und dem Potenzial für eine Einzeldosis-Heilung bei unkomplizierter Malaria. J. Med. Chem. 65, 3798–3813 (2022). INE963 ist ein neuartiger unwiderstehlicher Chemotyp mit schneller Parasitenbeseitigung und schließt die klinische Phase-I-Studie ab.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Duffy, PE & Patrick Gorres, J. Malaria-Impfstoffe seit 2000: Fortschritte, Prioritäten, Produkte. NPJ Vaccines 5, 48 (2020).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Pethrak, C. et al. Neue Erkenntnisse zur chemopräventiven Wirkung von Antifolaten gegen Malaria. Antimikrob. Agenten Chemother. 66, e0153821 (2022).

PubMed Google Scholar

Katsuno, K. et al. Hit- und Lead-Kriterien bei der Arzneimittelentwicklung für Infektionskrankheiten in Entwicklungsländern. Nat. Rev. Drug Discov. 14, 751–758 (2015).

CAS PubMed Google Scholar

de Vries, LE et al. Präklinische Charakterisierung und Zielvalidierung des Malariamittels Pantothenamid MMV693183. Nat. Komm. 13, 2158 (2022).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Pegoraro, S. et al. SC83288 ist ein klinischer Entwicklungskandidat zur Behandlung schwerer Malaria. Nat. Komm. 8, 14193 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

MMV. MMVs Pipeline für Malariamedikamente: GSK484 https://www.mmv.org/mmv-pipeline-antimalarial-drugs/gsk484 (2023).

MMV. MMVs Pipeline für Malariamedikamente: IWY35 https://www.mmv.org/mmv-pipeline-antimalarial-drugs/iwy357 (2023).

Tisnerat, C., Dassonville-Klimpt, A., Gosselet, F. & Sonnet, P. Entdeckung von Malariamedikamenten: von Chinin bis zu den neuesten vielversprechenden klinischen Medikamentenkandidaten. Curr. Med. Chem. 29, 3326–3365 (2022).

CAS PubMed Google Scholar

Smilkstein, MJ et al. ELQ-331 als Prototyp für eine extrem dauerhafte Chemoprotektion gegen Malaria. Malar. J. 18, 291 (2019).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Nilsen, A. et al. Chinolon-3-diarylether: eine neue Klasse von Malariamedikamenten. Wissenschaft. Übers. Med. 5, 177ra137 (2013).

Google Scholar

Dola, VR et al. Synthese und Bewertung chiral definierter Seitenkettenvarianten von 7-Chlor-4-aminochinolin zur Überwindung von Arzneimittelresistenzen bei der Malaria-Chemotherapie. Antimikrob. Agenten Chemother. 61, e01152-16 (2017).

PubMed PubMed Central Google Scholar

MMV. MMVs Pipeline für Malariamedikamente: MMV609 https://www.mmv.org/mmv-pipeline-antimalarial-drugs/mmv609 (2023).

Jimenez-Diaz, MB et al. (+)-SJ733, ein klinischer Kandidat für Malaria, der über ATP4 eine schnelle wirtsvermittelte Clearance von Plasmodium induziert. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 111, E5455–E5462 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sulyok, M. et al. DSM265 zur Plasmodium falciparum-Chemoprophylaxe: eine randomisierte, doppelblinde Phase-1-Studie mit kontrollierter Malariainfektion beim Menschen. Lanzetteninfektion. Dis. 17, 636–644 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Demarta-Gatsi, C. et al. Malaria-PI4K-Inhibitor induzierte Zwerchfellhernien bei Ratten: Möglicher Zusammenhang mit der Kinasehemmung bei Säugetieren. Geburtsfehler Res. 114, 487–498 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Moehrle, JJ et al. Die Sicherheit und Pharmakokinetik des synthetischen Ozonids OZ439 beim Menschen zeigt ein verbessertes Expositionsprofil im Vergleich zu anderen Peroxid-Malariamitteln. Br. J. Clin. Pharmakol. 75, 524–537 (2013).

CAS PubMed Google Scholar

Adoke, Y. et al. Eine randomisierte, doppelblinde Phase-2b-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik einer Einzeldosis-Therapie von Ferroquin mit Artefenomel bei Erwachsenen und Kindern mit unkomplizierter Plasmodium falciparum-Malaria. Malar. J. 20, 222 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ravikumar, A., Arzumanyan, GA, Obadi, MKA, Javanpour, AA & Liu, CC Skalierbare, kontinuierliche Evolution von Genen bei Mutationsraten oberhalb der genomischen Fehlerschwellen. Zelle 175, 1946–1957 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Christopoulos, KA et al. Erstes Demonstrationsprojekt einer langwirksamen injizierbaren antiretroviralen Therapie für Personen mit und ohne nachweisbarer HIV-Virämie in einer städtischen HIV-Klinik. Klin. Infizieren. Dis. https://doi.org/10.1093/cid/ciac631 (2022).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Schmidt, HA, Rodolph, M., Schaefer, R., Baggaley, R. & Doherty, M. Langwirksames injizierbares Cabotegravir: Umsetzungswissenschaft erforderlich, um diese zusätzliche Option zur HIV-Prävention voranzutreiben. J. Int. AIDS Soc. 25, e25963 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Song, Z., Iorga, BI, Mounkoro, P., Fisher, N. & Meunier, B. Die Antimalariaverbindung ELQ-400 ist ein ungewöhnlicher Inhibitor des bc1-Komplexes, der sowohl auf Qo- als auch auf Qi-Stellen abzielt. FEBS Lett. 592, 1346–1356 (2018).

CAS PubMed Google Scholar

Stickles, AM et al. Kombinationstherapie mit Atovaquon und ELQ-300 als neuartige Dual-Site-Cytochrom-BC1-Hemmungsstrategie für Malaria. Antimikrob. Agenten Chemother. 60, 4853–4859 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

de Villiers, KA & Egan, TJ Häm-Entgiftung beim Malariaparasiten: ein Ziel für die Entwicklung von Antimalariamedikamenten. Acc. Chem. Res. 54, 2649–2659 (2021).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Heinberg, A. & Kirkman, L. Die molekulare Basis der Antifolatresistenz bei Plasmodium falciparum: Blick über Punktmutationen hinaus. Ann. NY Acad. Wissenschaft. 1342, 10–18 (2015).

CAS PubMed Google Scholar

Chitnumsub, P. et al. Die Struktur der Hydroxymethyldihydropterin-Pyrophosphokinase-Dihydropteroat-Synthase von Plasmodium falciparum offenbart die Grundlage der Sulfa-Resistenz. FEBS J. 287, 3273–3297 (2020).

CAS PubMed Google Scholar

Wang, X. et al. MEPizide: α,β-ungesättigte Fosmidomycin-Analoga als DXR-Inhibitoren gegen Malaria. J. Med. Chem. 61, 8847–8858 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Herman, JD et al. Die zytoplasmatische Prolyl-tRNA-Synthetase des Malariaparasiten ist ein zweistufiges Ziel von Febrifugin und seinen Analoga. Wissenschaft. Übers. Med. 7, 288ra277 (2015).

Google Scholar

Keller, TL et al. Halofuginon und andere Febrifugin-Derivate hemmen die Prolyl-tRNA-Synthetase. Nat. Chem. Biol. 8, 311–317 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Derbyshire, ER, Mazitschek, R. & Clardy, J. Charakterisierung der Hemmung des Plasmodium-Leberstadiums durch Halofuginon. ChemMedChem 7, 844–849 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Dharia, NV et al. Genomscans von Plasmodium falciparum aus dem Amazonasgebiet zeigen subtelomere Instabilität und Clindamycin-resistente Parasiten. Genomres. 20, 1534–1544 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Collins, KA et al. DSM265 entfernt bei 400 Milligramm Parasiten im asexuellen Stadium, jedoch keine reifen Gametozyten aus dem Blut gesunder Probanden, die experimentell mit Plasmodium falciparum infiziert wurden. Antimikrob. Agenten Chemother. https://doi.org/10.1128/AAC.01837-18 (2019).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

White, J. et al. Identifizierung und mechanistisches Verständnis von Dihydroorotat-Dehydrogenase-Punktmutationen in Plasmodium falciparum, die in vitro Resistenz gegen den klinischen Kandidaten DSM265 verleihen. ACS-Infektion. Dis. 5, 90–101 (2019).

CAS PubMed Google Scholar

Belard, S. & Ramharter, M. DSM265: ein neuartiges Medikament zur Einzeldosis-Heilung von Plasmodium falciparum-Malaria. Lanzetteninfektion. Dis. 18, 819–820 (2018).

PubMed Google Scholar

Palmer, MJ et al. Wirksame Antimalariamittel mit Entwicklungspotenzial, identifiziert durch strukturgesteuerte rechnerische Optimierung einer Pyrrol-basierten Dihydroorotat-Dehydrogenase-Inhibitorserie. J. Med. Chem. 64, 6085–6136 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ndayisaba, G. et al. Lebersicherheit und Verträglichkeit von Cipargamin (KAE609) bei erwachsenen Patienten mit Plasmodium falciparum-Malaria: eine randomisierte, kontrollierte Phase-II-Dosisskalationsstudie in Afrika südlich der Sahara. Malar. J. 20, 478 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

McCarthy, JS et al. Definition der Antimalariaaktivität von Cipargamin bei gesunden Freiwilligen, die experimentell mit Plasmodium falciparum im Blutstadium infiziert wurden. Antimikrob. Agenten Chemother. https://doi.org/10.1128/AAC.01423-20 (2021).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Ashton, TD et al. Optimierung von 2,3-Dihydrochinazolinon-3-carboxamiden als Antimalariamittel gegen PfATP4. J. Med. Chem. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c02092 (2023).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Liang, X. et al. Entdeckung von 6′-Chlor-N-methyl-5′-(phenylsulfonamido)-[3,3′-bipyridin]−5-carboxamid (CHMFL-PI4K-127) als neuartiger Plasmodium falciparum PI(4)K-Inhibitor mit starker Wirkung Antimalariaaktivität sowohl gegen Blut- als auch gegen Leberstadien von Plasmodium. EUR. J. Med. Chem. 188, 112012 (2020).

CAS PubMed Google Scholar

Brunschwig, C. et al. UCT943, ein Plasmodium falciparum PI4K-Inhibitor der nächsten Generation, präklinischer Kandidat für die Behandlung von Malaria. Antimicrob. Agenten Chemother. 62, e00012-18 (2018).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Cabrera, DG et al. Plasmodienkinase-Inhibitoren: Lizenz zur Heilung? J. Med. Chem. 61, 8061–8077 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sinxadi, P. et al. Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Antimalariaaktivität des neuartigen Plasmodium-Phosphatidylinositol-4-Kinase-Inhibitors MMV390048 bei gesunden Probanden. Antimikrob. Agenten Chemother. https://doi.org/10.1128/aac.01896-19 (2020).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Khandelwal, A. et al. Übersetzung der Leberstadium-Aktivität von M5717, einem Plasmodium-Elongationsfaktor-2-Inhibitor: vom Labor zum Krankenbett. Malar. J. 21, 151 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ng, CL et al. CRISPR-Cas9-modifiziertes pfmdr1 schützt die asexuellen Blutstadien und Gametozyten von Plasmodium falciparum vor einer Klasse von Piperazin-haltigen Verbindungen, verstärkt jedoch die Artemisinin-basierten Kombinationstherapie-Partnermedikamente. Mol. Mikrobiol. 101, 381–393 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

de Lera Ruiz, M. et al. Die Erfindung von WM382, einem hochwirksamen PMIX/X-Doppelhemmer zur Behandlung von Malaria. ACS Med. Chem. Lette. 13, 1745–1754 (2022).

PubMed Google Scholar

Lowe, MA et al. Entdeckung und Charakterisierung wirksamer, wirksamer, oral verfügbarer Plasmepsin-X-Inhibitoren gegen Malaria und präklinische Sicherheitsbewertung von UCB7362. J. Med. Chem. 65, 14121–14143 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Nasamu, AS et al. Plasmepsine IX und X sind essentielle und medikamentös einsetzbare Mediatoren des Austritts und der Invasion von Malariaparasiten. Wissenschaft 358, 518–522 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Schwertz, G. et al. Antimalaria-Inhibitoren gegen Serinhydroxymethyltransferase (SHMT) mit In-vivo-Wirksamkeit und Analyse ihres Bindungsmodus anhand von Röntgenkokristallstrukturen. J. Med. Chem. 60, 4840–4860 (2017).

CAS PubMed Google Scholar

Zaki, MEA, Al-Hussain, SA, Masand, VH, Akasapu, S. & Lewaa, I. QSAR- und Pharmakophor-Modellierung von Stickstoffheterozyklen als wirksame Inhibitoren der menschlichen N-Myristoyltransferase (Hs-NMT). Moleküle https://doi.org/10.3390/molecules26071834 (2021).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Schlott, AC, Holder, AA & Tate, EW N-Myristoylierung als Wirkstoffziel bei Malaria: Untersuchung der Rolle von N-Myristoyltransferase-Substraten bei der Wirkungsweise des Inhibitors. ACS-Infektion. Dis. 4, 449–457 (2018).

CAS PubMed Google Scholar

de Vries, LE, Lunghi, M., Krishnan, A., Kooij, TWA & Soldati-Favre, D. Pantothenat- und CoA-Biosynthese in Apicomplexa und ihr Versprechen als antiparasitäre Arzneimittelziele. PLoS Pathog. 17, e1010124 (2021).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Bopp, S. et al. Starke Acyl-CoA-Synthetase-10-Inhibitoren töten Plasmodium falciparum, indem sie die Triglyceridbildung stören. Nat. Komm. 14, 1455 (2023).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chhibber-Goel, J., Yogavel, M. & Sharma, A. Strukturanalysen der Aminoacyl-tRNA-Synthetasen des Malariaparasiten bieten neue Wege für die Entdeckung von Malariamedikamenten. Proteinwissenschaft. 30, 1793–1803 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Novoa, EM et al. Analoga natürlicher Aminoacyl-tRNA-Synthetase-Inhibitoren beseitigen Malaria in vivo. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 111, E5508–E5517 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

von Bredow, L. et al. Synthese, antiplasmodiale und Antileukämie-Aktivität von Dihydroartemisinin-HDAC-Inhibitor-Hybriden als Multitarget-Medikamente. Arzneimittel https://doi.org/10.3390/ph15030333 (2022).

Artikel Google Scholar

Jublot, D. et al. Ein Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor mit pleiotropen In-vitro-Anti-Toxoplasma- und Anti-Plasmodium-Aktivitäten kontrolliert akute und chronische Toxoplasma-Infektionen bei Mäusen. Int. J. Mol. Wissenschaft. https://doi.org/10.3390/ijms23063254 (2022).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang, M. et al. Arzneimittelumnutzung von Quisinostat zur Entdeckung neuartiger Plasmodium falciparum HDAC1-Inhibitoren mit verbesserter dreistufiger Antimalariaaktivität und verbesserter Sicherheit. J. Med. Chem. 65, 4156–4181 (2022).

CAS PubMed Google Scholar

Zhang, H. et al. Design, Synthese und Optimierung makrozyklischer Peptide als speziesselektive Antimalaria-Proteasom-Inhibitoren. J. Med. Chem. 65, 9350–9375 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Almaliti, J. et al. Entwicklung wirksamer und hochselektiver Epoxidketon-basierter Plasmodium-Proteasom-Inhibitoren. Chemie https://doi.org/10.1002/chem.202203958 (2023).

Artikel PubMed Google Scholar

Kabeche, S. et al. Nichtbisphosphonat-Inhibitoren von Plasmodium falciparum FPPS/GGPPS. Bioorg Med. Chem. Lette. 41, 127978 (2021).

CAS PubMed Google Scholar

Gisselberg, JE, Herrera, Z., Orchard, LM, Llinás, M. & Yeh, E. Spezifische Hemmung der bifunktionellen Farnesyl/Geranylgeranyldiphosphat-Synthase in Malariaparasiten über eine neue Bindungsstelle für kleine Moleküle. Zellchemie. Biol. 25, 185–193.e5 (2018).

CAS PubMed Google Scholar

Venkatramani, A., Gravina Ricci, C., Oldfield, E. & McCammon, JA Bemerkenswerte Ähnlichkeit in der Dynamik der Geranylgeranyldiphosphat-Synthase von Plasmodium falciparum und Plasmodium vivax und ihre Auswirkungen auf die Entwicklung von Antimalaria-Medikamenten. Chem. Biol. Drogen Des. 91, 1068–1077 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Gabriel, HB et al. Einzelziel-Hochdurchsatz-Transkriptionsanalysen zeigen ein hohes Maß an alternativem Spleißen im FPPS/GGPPS von Plasmodium falciparum. Wissenschaft. Rep. 5, 18429 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jordão, FM et al. Klonierung und Charakterisierung des bifunktionellen Enzyms Farnesyldiphosphat/Geranylgeranyldiphosphat-Synthase aus Plasmodium falciparum. Malar. J. 12, 184 (2013).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Ricci, CG et al. Dynamische Struktur und Hemmung eines Malaria-Arzneimittelziels: Geranylgeranyldiphosphat-Synthase. Biochemistry 55, 5180–5190 (2016).

Google Scholar

Istvan, ES et al. Plasmodium Niemann-Pick Typ C1-verwandtes Protein ist ein medikamentöses Ziel, das für die Homöostase der Parasitenmembran erforderlich ist. eLife https://doi.org/10.7554/eLife.40529 (2019).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Moustakim, M. et al. Entdeckung einer chemischen PCAF-Bromodomänensonde. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 56, 827–831 (2017).

CAS PubMed Google Scholar

Swift, RP, Rajaram, K., Liu, HB & Prigge, ST Dephospho-CoA-Kinase, ein kernkodiertes Apikoplastenprotein, bleibt nach der Zerstörung des Apikoplasten durch Plasmodium falciparum aktiv und essentiell. EMBO J. 40, e107247 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Fletcher, S. et al. Biologische Charakterisierung chemisch vielfältiger Verbindungen, die auf den Coenzym-A-Syntheseweg von Plasmodium falciparum abzielen. Parasit. Vektoren 9, 589 (2016).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Salazar, E. et al. Charakterisierung der Adenylylcyclase-β aus Plasmodium falciparum und ihrer Rolle bei Parasiten im Erythrozytenstadium. PLoS ONE 7, e39769 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jiang, X. Ein Überblick über den Hexosetransporter Plasmodium falciparum und seine therapeutischen Interventionen. Proteine https://doi.org/10.1002/prot.26351 (2022).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Barbieri, D. et al. Der Phosphodiesterase-Inhibitor Tadalafil fördert die Milzretention von Plasmodium falciparum-Gametozyten in humanisierten Mäusen. Vorderseite. Zellinfektion. Mikrobiol. 12, 883759 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ding, S. et al. Untersuchung der B- und C-Ringe des Antimalariamittels Tetrahydro-Beta-Carbolin MMV008138 auf sterische und konformative Einschränkungen. Bioorg Med. Chem. Lette. 30, 127520 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Imlay, LS et al. Plasmodium IspD (2-C-Methyl-D-erythritol-4-phosphat-Cytidyltransferase), ein essentielles und medikamentöses Ziel gegen Malaria. ACS-Infektion. Dis. 1, 157–167 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Nerlich, C., Epalle, NH, Seick, P. & Beitz, E. Entdeckung und Entwicklung von Inhibitoren des plasmodialen Laktattransporters vom FNT-Typ als neuartige Antimalariamittel. Arzneimittel https://doi.org/10.3390/ph14111191 (2021).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Walloch, P., Hansen, C., Priegann, T., Schade, D. & Beitz, E. Pentafluor-3-hydroxy-pent-2-en-1-one hemmen wirksam Laktattransporter vom FNT-Typ bei allen fünf Menschen -pathogene Plasmodium-Arten. ChemMedChem 16, 1283–1289 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Peng, X. et al. Die strukturelle Charakterisierung des Plasmodium falciparum-Laktattransporters PfFNT allein und im Komplex mit der Antimalariaverbindung MMV007839 enthüllt seinen Hemmmechanismus. PLoS Biol. 19, e3001386 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hapuarachchi, SV et al. Der Laktattransporter PfFNT des Malariaparasiten ist das Ziel antiplasmodialer Verbindungen, die in phänotypischen Ganzzellscreenings identifiziert wurden. PLoS Pathog. 13, e1006180 (2017).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Golldack, A. et al. Substratanaloge Inhibitoren üben eine Antimalariawirkung aus, indem sie auf den Plasmodium-Laktattransporter PfFNT im nanomolaren Maßstab abzielen. PLoS Pathog. 13, e1006172 (2017).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Frydrych, J. et al. Nukleotidanaloga, die einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Piperazinring enthalten: Synthese und Bewertung der Hemmung plasmodialer und menschlicher 6-Oxopurin-Phosphoribosyltransferasen und der In-vitro-Antimalariaaktivität. EUR. J. Med. Chem. 219, 113416 (2021).

CAS PubMed Google Scholar

Wang, X. et al. Identifizierung von Plasmodium falciparum mitochondrialem Malat: Chinonoxidoreduktase-Inhibitoren aus der Pathogenbox. Gene https://doi.org/10.3390/genes10060471 (2019).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Sonoiki, E. et al. Ein wirksames Antimalariamittel, Benzoxaborol, zielt auf ein Homolog des Spaltungs- und Polyadenylierungsspezifitätsfaktors von Plasmodium falciparum ab. Nat. Komm. 8, 14574 (2017).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Yoo, E. et al. Das Antimalaria-Naturprodukt Salinipostin A identifiziert essentielle Alpha/Beta-Serinhydrolasen, die am Lipidstoffwechsel in P. falciparum-Parasiten beteiligt sind. Zellchemie. Biol. 27, 143–157 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Burrows, JN et al. Neue Entwicklungen bei Anti-Malaria-Zielkandidaten und Produktprofilen. Malar. J. 16, 26 (2017).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Wouters, OJ, McKee, M. & Luyten, J. Geschätzte erforderliche Forschungs- und Entwicklungsinvestitionen, um ein neues Medikament auf den Markt zu bringen, 2009–2018. Marmelade. Med. Assoc. 323, 844–853 (2020).

Google Scholar

Baird, JK 8-Aminochinolin-Therapie bei latenter Malaria. Klin. Mikrobiol. Rev. https://doi.org/10.1128/CMR.00011-19 (2019).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

MMV. Das Versprechen halten https://www.mmv.org/sites/default/files/uploads/docs/publications/KeepingThePromise-Report_2021.pdf (2021).

de Jong, RM et al. Monoklonale Antikörper blockieren die Übertragung genetisch vielfältiger Plasmodium falciparum-Stämme auf Mücken. NPJ Vaccines 6, 101 (2021).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Rathore, D., Sacci, JB, de la Vega, P. & McCutchan, TF Bindung und Invasion von Leberzellen durch Plasmodium falciparum-Sporozoiten. Wesentliche Beteiligung des Aminoterminus des Circumsporozoit-Proteins. J. Biol. Chem. 277, 7092–7098 (2002).

CAS PubMed Google Scholar

Casares, S., Brumeanu, TD & Richie, TL Der RTS,S-Malaria-Impfstoff. Vaccine 28, 4880–4894 (2010).

CAS PubMed Google Scholar

Gaudinski, MR et al. Ein monoklonaler Antikörper zur Malariaprävention. N. engl. J. Med. 385, 803–814 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kayentao, K. et al. Sicherheit und Wirksamkeit eines monoklonalen Antikörpers gegen Malaria in Mali. N. engl. J. Med. 387, 1833–1842 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang, LT et al. Ein wirksamer humaner monoklonaler Anti-Malaria-Antikörper zielt auf Minor Repeats des Circumsporozoiten-Proteins ab und neutralisiert Sporozoiten in der Leber. Immunität 53, 733–744 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

van der Boor, SC et al. Sicherheit, Verträglichkeit und die Übertragung von Plasmodium falciparum reduzierende Aktivität des monoklonalen Antikörpers TB31F: eine offene Phase-1-Studie mit einem zentralen Zentrum und erstmals am Menschen mit Dosiseskalation an gesunden, malarianaiven Erwachsenen. Lanzetteninfektion. Dis. 22, 1596–1605 (2022).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Hernandez, I. et al. Preise für monoklonale Antikörpertherapien: höher bei Krebs? Bin. J. Geschäftsführer Care 24, 109–112 (2018).

PubMed Google Scholar

Mathews, ES & Odom John, AR Bekämpfung von Resistenzen: neue Malariamittel und neue Parasitenziele im Zeitalter der Eliminierung. F1000Res https://doi.org/10.12688/f1000research.14874.1 (2018).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Macintyre, F. et al. Injizierbare Malariamittel neu aufgelegt: Entdeckung und Entwicklung neuer Wirkstoffe zum Schutz vor Malaria. Malar. J. 17, 402 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bakshi, RP et al. Langwirksame injizierbare Atovaquon-Nanomedikamente zur Malariaprophylaxe. Nat. Komm. 9, 315 (2018).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Menze, BD et al. Die deutliche Verschärfung der Pyrethroidresistenz bei den wichtigsten Malariaüberträgern in Malawi zwischen 2014 und 2021 ist teilweise mit einer erhöhten Expression von P450-Allelen verbunden. BMC-Infektion. Dis. 22, 660 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Paton, DG et al. Wenn Anopheles-Mücken Antimalariamitteln ausgesetzt werden, wird die Übertragung von Plasmodium-Parasiten blockiert. Natur 567, 239–243 (2019). Es wurde berichtet, dass die Zugabe des Antimalariamittels Atovaquon zu Oberflächen zu einer transdermalen Arzneimittelaufnahme in infizierte Mücken führen und die Übertragung des Parasiten P. falciparum blockieren könnte.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Paton, DG et al. Der Einsatz eines Malariamittels bei Mücken überwindet die Resistenz von Anopheles und Plasmodium gegenüber Malariakontrollstrategien. PLoS Pathog. 18, e1010609 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Adolfi, A. et al. Effizientes Populationsmodifikations-Gene-Drive-Rettungssystem bei der Malariamücke Anopheles stephensi. Nat. Komm. 11, 5553 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hammond, A. et al. Genetische Unterdrückung von Mückenpopulationen in großen Käfigen als Brücke zwischen Labor und Feld. Nat. Komm. 12, 4589 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Burrows, J. et al. Eine Roadmap zur Entdeckung und Entwicklung neuer Endektozider Übertragungshemmer bei Malaria. Malar. J. 17, 462 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Miglianico, M. et al. Umnutzung von Isoxazolin-Tierarzneimitteln zur Bekämpfung von durch Vektoren übertragenen Krankheiten beim Menschen. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 115, E6920–E6926 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Khaligh, FG et al. Endektozide als ergänzende Intervention im Malariakontrollprogramm: eine systematische Überprüfung. Syst. Rev. 10, 30 (2021).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Llanos-Cuentas, A. et al. Tafenoquin versus Primaquin zur Vorbeugung eines Rückfalls der Plasmodium vivax-Malaria. Nr. Engl. J. Med. 380, 229–241 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lacerda, MVG et al. Einzeldosis Tafenoquin zur Vorbeugung eines Rückfalls der Plasmodium vivax-Malaria. N. engl. J. Med. 380, 215–228 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Camarda, G. et al. Die Antimalaria-Aktivität von Primaquin erfolgt über ein zweistufiges biochemisches Relais. Nat. Komm. 10, 3226 (2019).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Pybus, BS et al. Der Metabolismus von Primaquin zu seinem aktiven Metaboliten ist von CYP 2D6 abhängig. Malar. J. 12, 212 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Silvino, ACR et al. Neue Erkenntnisse zum Therapieversagen von Plasmodium vivax: Die CYP2D6-Aktivität und die Zeit der Malariaexposition modulieren das Risiko eines erneuten Auftretens. Antimikrob. Agenten Chemother. https://doi.org/10.1128/aac.02056-19 (2020).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Roth, A. et al. Ein umfassendes Modell zur Bewertung von Therapien im Leberstadium gegen Plasmodium vivax und Plasmodium falciparum. Nat. Komm. 9, 1837 (2018).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Maher, SP et al. Untersuchung der ausgeprägten Chemosensitivität von Plasmodium vivax-Parasiten im Leberstadium und Nachweis der radikalischen Heilwirkung von 8-Aminochinolin in vitro. Wissenschaft. Rep. 11, 19905 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Referenzen herunterladen

Die Universität Kapstadt, Medicines for Malaria Venture (MMV09_0002, RD-17–0004 und RD-18–0001), Bill & Melinda Gates Foundation (OPP1066878 und INV-040482), South African Medical Research Council (SAMRC), Strategic Health Abteilung Innovation Partnerships (SHIP) des SAMRC, South African Technology Innovation Agency (TIA), Celgene, Merck KGaA (M3409), National Institutes of Health (NIH, 1R01AI152092–01 und 5R01 AI143521–04) und South African Research Chairs Initiative des Department of Science and Innovation (DSI), verwaltet von der South African National Research Foundation (NRF), danken wir für ihre Unterstützung (KC und KW). KC ist Neville Isdell-Lehrstuhl für afrikazentrierte Arzneimittelforschung und -entwicklung und dankt Neville Isdell für die großzügige Finanzierung des Lehrstuhls. JLS-N. wird von der Bill & Melinda Gates Foundation (INV-007124) und dem NIH (1 R01 AI151639 01) unterstützt. DAF dankt dankbar für die Finanzierung durch Medicines for Malaria Venture (RD008/15), die Bill & Melinda Gates Foundation (INV-033538), das US-Verteidigungsministerium (E01 W81XWH2210520) und das NIH (R01 AI109023, R37 AI050234, R01 AI124678). . EAW wird durch Zuschüsse des NIH (R01 AI152533) und der Bill & Melinda Gates Foundation (OPP1054480) unterstützt. Die Autoren danken Tim Wells für die kritische Durchsicht dieses Manuskripts.

University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA

Jair L. Siqueira-Neto und Elizabeth A. Winzeler

Holistic Drug Discovery and Development (H3D) Centre, Universität Kapstadt, Rondebosch, Südafrika

Kathryn J. Wicht & Kelly Chibale

Forschungseinheit für Arzneimittelentdeckung und -entwicklung des South African Medical Research Council, Abteilung für Chemie und Institut für Infektionskrankheiten und Molekulare Medizin, Universität Kapstadt, Rondebosch, Südafrika

Kathryn J. Wicht & Kelly Chibale

Medicines for Malaria Venture, Genf, Schweiz

Jeremy N. Burrows

Abteilung für Mikrobiologie und Immunologie und Zentrum für Malariatherapeutika und antimikrobielle Resistenz, Abteilung für Infektionskrankheiten, Abteilung für Medizin, Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA

David A. Fidock

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Die Autoren haben gleichermaßen zu allen Aspekten des Artikels beigetragen.

Korrespondenz mit Elizabeth A. Winzeler.

JNB ist bei Medicines for Malaria Venture beschäftigt, das an der Entwicklung vieler der in diesem Aufsatz genannten Medikamente beteiligt ist.

Nature Reviews Drug Discovery dankt Paul Gilson, Philip Rosenthal und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Medicines for Malaria Venture (MMV): https://www.mmv.org/

Die Initiative „Drugs for Neglected Diseases“ (DNDi): https://dndi.org/advocacy/transparency-rd-costs/

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Nachdrucke und Genehmigungen

Siqueira-Neto, JL, Wicht, KJ, Chibale, K. et al. Entdeckung von Malariamedikamenten: Fortschritte und Ansätze. Nat Rev Drug Discov (2023). https://doi.org/10.1038/s41573-023-00772-9

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Angenommen: 17. Juli 2023

Veröffentlicht: 31. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41573-023-00772-9

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