Studie stärkt BRAF

von Charles Bankhead, Chefredakteur, MedPage Today, 29. August 2023

Laut einer randomisierten Studie führte die kombinierte BRAF-MEK-Hemmung bei fortgeschrittenem BRAF-mutiertem Melanom im Vergleich zur BRAF-Hemmung mit einem einzigen Wirkstoff zu einem deutlich besseren progressionsfreien Überleben (PFS).

Patienten, die Encorafenib (Braftovi) plus Binimetinib (Mektovi) erhielten, hatten ein mittleres PFS von 12,9 Monaten im Vergleich zu 9,2 und 7,4 Monaten bei zwei Kohorten, die nur mit Encorafenib behandelt wurden. Das Ergebnis ergänzte zuvor veröffentlichte Ergebnisse, die die Überlegenheit der Kombination gegenüber dem Einzelwirkstoff Vemurafenib (Zelboraf) und einen numerischen Vorteil im Vergleich zum Einzelwirkstoff Encorafenib zeigten.

Die Kombination sei besser verträglich und mit einer höheren relativen Dosisintensität verbunden als Encorafenib allein, berichteten Paolo A. Ascierto, MD, vom Istituto Nazionale dei Tumori in Neapel, Italien, und Co-Autoren im Journal of Clinical Oncology.

„Zusammen mit den Ergebnissen von Teil 1 bestätigen und erweitern diese Daten den Beweis für den Beitrag von Binimetinib zur Behandlung von BRAF-mutiertem, fortgeschrittenem, inoperablem Melanom“, schlussfolgerten die Autoren. „Diese Ergebnisse legen nahe, dass die BRAF-Hemmung in der [zugelassenen Kombination mit höherer Dosis] auf der Grundlage der verfügbaren Beweise von COLUMBUS maximiert werden sollte.“

Konsistente Daten aus vier randomisierten Phase-III-Studien mit drei verschiedenen Anti-BRAF-MEK-Kombinationen haben das „zentrale Dogma der Optimierung der gezielten BRAF-Therapie“ für fortgeschrittenes Melanom durch die Zugabe eines MEK-Inhibitors begründet, bemerkte Dr. Ryan J. Sullivan. des Massachusetts General Hospital Cancer Center in Boston, in einem begleitenden Leitartikel.

„Vergangene und neue Daten unterstützen jedoch den Einsatz einer Frontline-Immuntherapie anstelle einer gezielten BRAF-Therapie, und daher werden derzeit zahlreiche Anstrengungen unternommen, um die gezielte BRAF-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zu optimieren“, schrieb er.

„Teil 2 der COLUMBUS-Studie hat bestätigt, dass die MEK-Hemmung entscheidend für die Wirksamkeit und Sicherheit der BRAF-Hemmung bei Patienten mit fortgeschrittenem BRAFV600-mutierten Melanom ist“, fügte er hinzu. „Die nächsten zu beantwortenden Fragen sind: Wann sollte eine gezielte BRAF-Therapie eingesetzt werden? Welche Auswirkung hat eine adjuvante Therapie auf den optimalen Zeitpunkt des Einsatzes einer gezielten BRAF-Therapie? Können Triplett- oder Quadruplett-Therapien die Wirksamkeit einer kombinierten BRAF/MEK-Hemmung ohne diese verbessern? prohibitive Toxizität? – sind zahlreich und anspruchsvoller.“

Ascierto und Co-Autoren berichteten über Ergebnisse einer von der FDA angeforderten Studie, um die spezifischen Beiträge von Binimetinib zur Wirksamkeit der Kombination im Vergleich zum Einzelwirkstoff Encorafenib zu bestätigen, wobei der MEK-Inhibitor in Teil 2 in beiden Armen in der gleichen Dosierung verabreicht wurde (300 mg einmal täglich). ). Patienten, die der Kombination zugeordnet wurden, erhielten Encorafenib plus Binimetinib (45 mg zweimal täglich; COMBO300).

Im ersten Teil der Studie, in dem die Patienten einmal täglich 450 mg Encorafenib plus zweimal täglich 45 mg Binimetinib (COMBO450) oder eine Tagesdosis von 300 mg Encorafenib erhalten hatten, wurde der PFS-Unterschied zwischen der Kombination und dem Einzelwirkstoff Encorafenib festgestellt erreichte keine statistische Signifikanz (P = 0,051).

Teil 2 wurde durch eine Protokolländerung eingeleitet, während Teil 1 in Bearbeitung war. Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem, inoperablem Melanom wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert COMBO300 oder Encorafenib 300 mg zugeteilt. Der primäre Endpunkt von COLUMBUS war das PFS für COMBO450 im Vergleich zu Vemurafenib. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war das PFS für den Vergleich von COMBO300 mit allen Patienten, die in den Teilen 1 und 2 der Studie nur Encorafenib erhielten.

Die Datenanalyse umfasste 258 Patienten, die randomisiert COMBO300 zugeteilt wurden, 194 Patienten, die randomisiert dem Einzelwirkstoff Encorafenib in Teil 1 und 86 Patienten in Teil 2 zugewiesen wurden. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 54,4 Monate für COMBO300, 43,5 Monate für Encorafenib Teil 1 und 2 und 57,1 Monate für Encorafenib während Teil 2.

Die Ergebnisse zeigten ein mittleres PFS von 12,9 Monaten für COMBO300 im Vergleich zu 9,2 Monaten für die Encorafenib-Teile 1 und 2. Der Unterschied stellte eine 26-prozentige Reduzierung der Risikoquote für Krankheitsprogression oder Tod dar (P = 0,003). Eine separate Analyse des Encorafenib-Arms in Teil 2 ergab ein mittleres PFS von 7,4 Monaten.

Das mittlere Gesamtüberleben betrug 27,1 Monate mit COMBO300 gegenüber 22,7 Monaten mit Encorafenib (Teile 1 und 2), was einer nicht signifikanten Reduzierung der Gefährdungsquote um 10 % entspricht (95 %-KI 0,73–1,11).

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse (UE) vom Grad 3/4 bei COMBO300 waren erhöhte Kreatinphosphokinase (7,4 %), Bluthochdruck (6,6 %), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (GGT, 5,8 %), erhöhte Alaninaminotransferase (5,1 %), und Anämie (4,3 %). Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 unter Encorafenib (Teil 1 und 2) waren Hand-Fuß-Syndrom (11,2 %), Arthralgie (9,1 %), Myalgie (8,3 %), erhöhte GGT (4,35) und Erbrechen (4,0 %). .

Der Anteil der Patienten, die eine relative Dosisintensität von ≥ 80 % erreichten, betrug 87 % für Encorafenib und 80,6 % für Binimetinib im Kombinationsarm gegenüber 51,8 % für Encorafenib in beiden Teilen der Studie zusammen.

Charles Bankhead ist leitender Redakteur für Onkologie und deckt außerdem Urologie, Dermatologie und Ophthalmologie ab. Er kam 2007 zu MedPage Today. Folgen

Offenlegung

Die COLUMBUS-Studie wurde von Novartis und Array BioPharma unterstützt.

Ascierto gab Beziehungen zu Bristol Myers Squibb, Roche/Genentech, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Merck Serono, Pierre Fabre, AstraZeneca, Sun Pharma, Sanofi, Idera, Ultimovacs, Sandoz, Immunocore, 4SC, Italfarmaco, Nektar, Boehringer Ingelheim und Eisai bekannt , Regeneron, Daiichi Sankyo, Pfizer, OncoSec, Nouscom, Lunaphore Technologies, Seagen, iTeos Therapeutics, Medicenna, Bio-AI Health, ValoTx, Replimune und Bayer.

Sullivan gab eine Beziehung zu Merck bekannt.

Hauptquelle

Zeitschrift für klinische Onkologie

Quellenangabe: Ascierto PA, et al. „Beitrag der MEK-Hemmung zur BRAF/MEK-Inhibitor-Kombinationsbehandlung von BRAF-mutiertem Melanom: Teil 2 der randomisierten, offenen Phase-III-COLUMBUS-Studie“ J Clin Oncol 2023; DOI: 10.1200/JCO.22.02322.

Sekundärquelle

Zeitschrift für klinische Onkologie

Quellenangabe: Sullivan RJ „MEK mit BRAF-Inhibitoren hemmen oder nicht: Ist das hier die Frage?“ J Clin Oncol 2023; DOI: 10.1200/JCO.23.01380.