Versteckte Gefahren: Wissenschaftler entdecken unerwartete Auswirkungen von Anti

Von Stowers Institute for Medical Research, 26. August 2023

Fluoreszierendes Bild, das Zellen mit normalen Nukleolen (hellorange) in Kernen (lila) zeigt, die von Aktinfilamenten (dunkelblau) umgeben sind. Bildnachweis: Bild mit freundlicher Genehmigung von Tamara Potapova, Gerton Lab, Stowers Institute for Medical Research

Ungefähr 90 % der Medikamente kommen nicht auf den Markt, was den klaren Bedarf an effizienterer Arzneimittelentwicklung verdeutlicht. Bei Medikamenten zur Krebsbehandlung ist die Lage nicht anders, da viele aus verschiedenen Gründen versagen. Nun haben Forscher einen Grund aufgedeckt, warum bestimmte Krebsmedikamente unerwartete Nebenwirkungen verursachen können. Diese Forschung könnte dabei helfen, zu verstehen, warum einige Medikamente vielversprechender sind als andere, und ein neues Werkzeug bereitstellen, mit dem diese Medikamente und Medikamentenkandidaten identifiziert werden können.

Einer der wesentlichsten und energieverbrauchendsten zellulären Prozesse ist die Ribosomenbiogenese, die Bildung der Zellmaschinen, die alle Proteine ​​herstellen. Für Krebszellen ist dieser Prozess von größter Bedeutung. In einer kürzlich in der Fachzeitschrift eLife veröffentlichten Studie des Stowers Institute for Medical Research wurden über 1.000 bestehende Krebsmedikamente untersucht, um zu beurteilen, wie sie die Struktur und Funktion des Nukleolus, des allgegenwärtigen Zellorganells, in dem Ribosomen hergestellt werden, beeinflussen.

„Alle Zellen müssen Proteine ​​herstellen, um zu funktionieren, also müssen sie Ribosomen herstellen, die selbst auch Proteinkomplexe sind“, sagte die Hauptautorin Tamara Potapova, Ph.D., eine Forschungsspezialistin im Labor der Forscherin Jennifer Gerton, Ph.D. „In Krebszellen muss die Ribosomenproduktion auf Hochtouren laufen, um die hohen Proliferationsraten auszugleichen, die noch mehr Proteine ​​erfordern.“

Grafische Darstellung eines normalen Nukleolus und seines extremen Stresszustands nach der Hemmung der transkriptionellen Cyclin-abhängigen Kinase durch Chemotherapeutika. Bildnachweis: Bild mit freundlicher Genehmigung von Mark Miller und Tamara Potapova, Stowers Institute for Medical Research

The nucleolus is a special part of the cell nucleus that houses ribosomal DNADNA, or deoxyribonucleic acid, is a molecule composed of two long strands of nucleotides that coil around each other to form a double helix. It is the hereditary material in humans and almost all other organisms that carries genetic instructions for development, functioning, growth, and reproduction. Nearly every cell in a person’s body has the same DNA. Most DNA is located in the cell nucleus (where it is called nuclear DNA), but a small amount of DNA can also be found in the mitochondria (where it is called mitochondrial DNA or mtDNA)." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]">DNA, and where ribosomal RNARibonucleic acid (RNA) is a polymeric molecule similar to DNA that is essential in various biological roles in coding, decoding, regulation and expression of genes. Both are nucleic acids, but unlike DNA, RNA is single-stranded. An RNA strand has a backbone made of alternating sugar (ribose) and phosphate groups. Attached to each sugar is one of four bases—adenine (A), uracil (U), cytosine (C), or guanine (G). Different types of RNA exist in the cell: messenger RNA (mRNA), ribosomal RNA (rRNA), and transfer RNA (tRNA)." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]"> Die RNA-Produktion und der Ribosomenaufbau finden weitgehend statt. Nukleolen können in ihrem Aussehen stark variieren und dienen als visuelle Indikatoren für den allgemeinen Zustand dieses Prozesses. Daher fand das Team einen Weg, diese Variation zu nutzen und fragte, wie sich Chemotherapeutika auf den Nukleolus auswirken und nukleolären Stress verursachen.

„In dieser Studie haben wir nicht nur untersucht, wie Krebsmedikamente das Aussehen von Nukleolen verändern, sondern auch Kategorien von Medikamenten identifiziert, die unterschiedliche Nukleolenformen verursachen“, sagte Gerton. „Dadurch konnten wir ein Klassifizierungssystem für Nukleolen basierend auf ihrem Aussehen erstellen, das eine Ressource ist, die andere Forscher nutzen können.“

Da das Kennzeichen von Krebs die unkontrollierte Ausbreitung ist, sind die meisten verfügbaren Chemotherapeutika darauf ausgelegt, diese zu verlangsamen. „Die Logik bestand darin, herauszufinden, ob und in welchem ​​Ausmaß diese Medikamente absichtlich oder unabsichtlich die Ribosomenbiogenese beeinflussen“, sagte Potapova. „Ein Angriff auf die Ribosomen-Biogenese könnte ein zweischneidiges Schwert sein – er würde die Lebensfähigkeit von Krebszellen beeinträchtigen und gleichzeitig die Proteinproduktion in normalen Zellen verändern.“

Verschiedene Medikamente beeinflussen unterschiedliche Wege, die am Krebswachstum beteiligt sind. Diejenigen, die die Ribosomenproduktion beeinflussen, können unterschiedliche Zustände nukleolären Stresses auslösen, die sich in leicht erkennbaren morphologischen Veränderungen manifestieren. Allerdings kann es schwierig sein, nukleolären Stress zu messen.

Fluoreszierende Bilder zeigen nukleolären Stress, der durch Medikamente induziert wird, die Transkriptionsenzyme oder Cyclin-abhängige Kinasen (CDK) hemmen. Das obere linke Feld zeigt eine normale Zelle mit zwei wichtigen gefärbten Kernproteinen (Magenta und Grün) und DNA (Blau). Die übrigen Panels zeigen die Wirkung von CDK oder transkriptionshemmenden Medikamenten auf Nukleolen. Bildnachweis: Bild mit freundlicher Genehmigung von Tamara Potapova, Gerton Lab, Stowers Institute for Medical Research

„Das war eines der Probleme, die dieses Feld behinderten“, sagte Potapova. „Zellen können eine unterschiedliche Anzahl von Nukleolen mit unterschiedlichen Größen und Formen haben, und es war eine Herausforderung, einen einzigen Parameter zu finden, der einen „normalen“ Nukleolus vollständig beschreiben kann. Die Entwicklung dieses Tools, das wir „Nukleolar-Normalitäts-Score“ nannten, ermöglichte es uns, den Nukleolarstress präzise zu messen, und es kann von anderen Laboren zur Messung des Nukleolarstresses in ihren experimentellen Modellen verwendet werden.“

Durch das umfassende Screening von Anti-Krebs-Wirkstoffen auf nukleolären Stress identifizierte das Team insbesondere eine Klasse von Enzymen, Cyclin-abhängige Kinasen, deren Hemmung den Nukleolus fast vollständig zerstört. Viele dieser Inhibitoren scheiterten in klinischen Studien und ihre schädliche Wirkung auf den Nukleolus wurde bisher nicht vollständig erkannt.

Medikamente scheitern in klinischen Studien häufig aufgrund übermäßiger und unbeabsichtigter Toxizität, die durch ihre Wirkung außerhalb des Ziels verursacht werden kann. Dies bedeutet, dass ein Molekül, das auf einen Signalweg abzielt, möglicherweise auch einen anderen Signalweg beeinflusst oder ein für die Zellfunktion erforderliches Enzym hemmt. In dieser Studie stellte das Team eine Wirkung auf eine gesamte Organelle fest.

„Ich hoffe, dass diese Studie zumindest das Bewusstsein dafür schärft, dass einige Krebsmedikamente eine unbeabsichtigte Störung des Nukleolus verursachen können, die sehr ausgeprägt sein kann“, sagte Potapova. „Diese Möglichkeit sollte bei der Entwicklung neuer Medikamente berücksichtigt werden.“

Referenz: „Distinct states of nucleolar stress induziert durch Krebsmedikamente“ von Tamara A. Potapova, Jay R. Unruh, Juliana Conkright-Fincham, Charles AS Banks, Laurence Florens, David A. Schneider und Jennifer L. Gerton, 13. Juli 2023, eLife.DOI: 10.7554/eLife.88799.1

Diese Arbeit wurde durch institutionelle Unterstützung des Stowers Institute for Medical Research finanziert.