1. HARFE

Krebsimpfstoffe, die die mRNA-Impfstofftechnologie nutzen, haben ein solches Potenzial, dass ARPA-H, ein neu eingerichtetes, vom Weißen Haus ins Leben gerufenes Programm, es zum Schwerpunkt seines ersten Zuschusses überhaupt gemacht hat, der heute bekannt gegeben wurde. Der Gesamtzuschuss beträgt 25 Millionen US-Dollar über einen Zeitraum von drei Jahren und wird unter den Teams der Emory University, der Yale School of Medicine und der University of Georgia aufgeteilt. Forschungsteams der drei Institutionen arbeiten zusammen, um das natürliche Immunsystem für die Entwicklung personalisierter therapeutischer Impfstoffe gegen Krebs und neu auftretende Infektionen zu nutzen, ähnlich wie der mRNA-Impfstoff gegen SARS-CoV-2.

Als Ergebnis des Cancer Moonshot-Programms von Präsident Biden gegen Krebs hat die Regierung kürzlich eine Forschungsfinanzierungsagentur in Höhe von 2 Milliarden US-Dollar ins Leben gerufen, die als Advanced Research Projects Agency for Health (ARPA-H) bekannt ist. Die Aufgabe dieser neuen Bundesbehörde besteht darin, durch die Beschleunigung außergewöhnlich vielversprechender Forschungsprogramme richtungsweisende gesundheitswissenschaftliche Untersuchungen und Erfindungen voranzutreiben.

Ein Team unter der Leitung des Hauptforschers Philip Santangelo, Ph.D., Professor am Wallace H. Coulter Department of Biomedical Engineering am Georgia Institute of Technology und der Emory University, und prominent unter anderem als Co-Hauptforscher Richard Edelson, MD, Anthony N. Brady Professor für Dermatologie an der Yale School of Medicine ist der erste, der einen der dreijährigen Zuschüsse der Agentur in Höhe von 25 Millionen US-Dollar erhält, wobei die Yale-Gruppe einen Anteil von 6,5 Millionen US-Dollar erhält. Durch die Kombination von Santangelos Fachwissen über mRNA und Edelsons Fachwissen über dendritische Zellen – die bekanntesten Auslöser selektiver Immunreaktionen – wird das multiinstitutionelle Team untersuchen, wie die Technologie aus dem aufkeimenden Bereich der mRNA-Impfstoffe weiterentwickelt werden kann, um dendritische Zellen so zu programmieren, dass sie therapeutische Immunreaktionen mit personalisierter Reaktion hervorrufen Krebsimpfstoffe als oberstes Ziel.

Die Teams arbeiten zusammen, um mRNA – den wesentlichen Bestandteil von Impfstoffen, die zur Vorbeugung einer COVID-19-Infektion entwickelt wurden – zu nutzen, um die dendritischen Zellen so zu programmieren, dass sie antigene Proteine ​​verarbeiten und dadurch selektive immunologische Reaktionen auslösen. „Die mRNA lehrt diese dendritischen Zellen, wie sie die gewünschte systemische Immunreaktion auslösen können“, sagt Edelson, ehemaliger Vorsitzender der Yale Dermatology und ehemaliger Direktor des Yale Cancer Center. „Ohne die bevorstehenden Herausforderungen zu unterschätzen, sind die Möglichkeiten immens.“

„Der ARPA-H-Zuschuss ist ein Vertrauensbeweis dafür, dass unsere gemeinsame Mission erreichbar sein könnte“, sagt er, und seine Unterstützung wird der Gruppe helfen, den Fortschritt zu beschleunigen. Ziel dieser gemeinsamen Anstrengung ist die Entwicklung neuer therapeutischer Impfstoffe für eine Reihe immunogener Krebsarten sowie neu auftretender Infektionskrankheiten. „Die überwiegende Mehrheit der Therapien, einschließlich immunologischer Therapien, ist medizinisch künstlich hergestellt“, sagt Edelson. „Der Krebsimpfstoff, den wir entwickeln wollen, ist nicht künstlich hergestellt. Wir versuchen, eine mächtige, von der Natur erfundene Kraft, das natürliche Immunsystem, zu nutzen und zu lenken, und wir glauben, dass wir eine echte Kampfchance haben, dieses Ziel zu erreichen.“

„Unsere Arbeit wird hoffentlich zu einer engeren Zusammenarbeit zwischen Ärzten und dem natürlichen Immunsystem selbst führen“, sagt Edelson. Während Ralph Steinman von der Rockefeller University 2011 für seine Entdeckung dendritischer Zellen den Nobelpreis für Physiologie erhielt, wurden die Bemühungen, diesen Durchbruch in die Behandlung von Krebs und schweren Infektionen umzusetzen, durch zwei wichtige wissenschaftliche Hürden behindert: die Notwendigkeit zu verstehen, wie der Körper auf natürliche Weise dendritische Zellen produziert Zellen, die bei Patienten gut funktionieren, und lernen, wie man diese Schlüsselzellen effizient programmiert, um gewünschte therapeutische Reaktionen hervorzurufen. Nachdem diese beiden Hindernisse nun wissenschaftlich überwunden sind, könnten sich in naher Zukunft spannende Möglichkeiten für die Entwicklung wirksamer Impfstoffe gegen dendritische Zellen ergeben. "

Das menschliche Immunsystem stoppt viele Krebsarten bereits im Frühstadium. „Viele Krebsarten werden auf natürliche Weise eliminiert, bevor wir sie klinisch sehen können“, sagt Edelson. „Aber im Gegensatz dazu entwickeln Personen, die eine langfristige Immunsuppression erhalten, um die Abstoßung transplantierter Organe zu verhindern, häufig sehr viele gefährliche Hautkrebsarten, die normalerweise im Kindesalter durch ein intaktes Immunsystem auf natürliche Weise zerstört worden wären.“ Dieses bekannte Phänomen ist ein klarer Beweis für die krebshemmende Wirksamkeit der natürlichen, starken Immunität.

Krebserkrankungen, die sich klinisch bemerkbar machen, haben sich dem Immunsystem bereits entzogen und sind mit diesem Stand im Wesentlichen zu Tarnkappenbombern geworden, die der Entdeckung und Zerstörung durch natürliches immunologisches Radar wirksam entgehen. „Es ist, als ob das Immunsystem dazu verleitet worden wäre, so zu tun, als ob der Krebs dorthin gehörte, genauso wie die normalen Organe einer Person nicht immunologisch abgestoßen werden“, sagt Edelson. In seinem Labor versucht sein Team herauszufinden, wie man das Immunsystem wieder aktivieren kann, damit es den Krebs genauso abstößt wie ein transplantiertes Organ. „Es ist möglicherweise die ultimative Krebstherapie“, sagt er.

Dendritische Zellen spielen eine Schlüsselrolle bei der Fähigkeit des Immunsystems, Krebs zu zerstören, und dienen als Zündstoff für das Immunsystem. Diese Zellen gehen üblicherweise aus Monozyten hervor, einer Art leicht zugänglicher weißer Blutkörperchen, einem Vorläufer dendritischer Zellen, die Antigene verarbeiten und präsentieren, wie sie beispielsweise für Krebszellen oder Viren charakteristisch sind. Unter optimalen Umständen können T-Zell-Reaktionen dann die Eindringlinge gezielt angreifen und zerstören.

Dendritische Zellen gelten seit Jahrzehnten als verlockender heiliger Gral für die Auslösung präventiver und therapeutischer Immunreaktionen. Die Forscher stellten sich vor, dass durch die Beladung der dendritischen Zellen einer Person im Labor mit Antigenen diese zu zellulären, personalisierten Impfstoffen für diese Patienten entwickelt werden könnten. Doch bis Wissenschaftler verstehen konnten, wie der Körper dendritische Zellen produziert – wo und wann sie benötigt werden –, waren künstliche Methoden erforderlich, um sie außerhalb des Körpers zu produzieren, um sie dann mit den Antigenen auszustatten, die als GPS dienen könnten, das sie dorthin leitet Feinde, unkontrollierte Krebszellen und gefährliche Mikroben.

Der Hinweis, dem Edelson und seine Kollegen nachgingen, ergab sich aus einem bemerkenswerten, inzwischen weithin anerkannten und angewandten klinischen Erfolg. Vor vierzig Jahren stieß Edelson, als junger Forscher auf der Suche nach neuartigen Immuntherapien gegen Krebs, zufällig auf die Lösung, als er eine therapeutische Impfung gegen kutanes T-Zell-Lymphom entwickelte. Diese Therapie wird mittlerweile regelmäßig in großen medizinischen Zentren weltweit durchgeführt. Doch wie diese vorteilhafte Immuntherapie tatsächlich funktioniert, blieb ein Rätsel. „Wir waren irgendwie bei der Antwort darauf gelandet, wie dendritische Zellen auf natürliche Weise produziert und im Körper eingesetzt werden, brauchten aber neue wissenschaftliche Werkzeuge, um die beteiligten Schritte zu entschlüsseln“, sagt er. „Und so haben wir zusammen mit zahlreichen Kollegen weltweit ziemlich lange versucht herauszufinden, wie das passieren konnte.“

Diese jahrelangen Bemühungen haben sich gelohnt – seinem Team ist es nun gelungen, herauszufinden, wie der Körper auf natürliche Weise aus Monozyten dendritische Zellen produziert. Anstatt Vorläufer-Monozyten in riesigen Mengen an Wachstumsfaktoren zu baden, die für Patienten unerreichbar sind, wird dies durch eine spezifische, ausgefeilte Signalübertragung durch Blutplättchen erreicht, den reichlich vorhandenen Zellstücken, die vor allem für ihre Rolle bei der Blutgerinnung und Wundheilung bekannt sind. „Indem wir herausgefunden haben, wie dendritische Zellen, die wichtigsten Hauptschalter der selektiven Immunität, auf natürliche Weise im Körper entstehen, haben wir gelernt, wie man sie für therapeutische Immunisierungen produziert und beschafft. Dann lernten wir in enger Zusammenarbeit mit dem Santangelo-Team, wie man sie so programmiert, dass sie Immunität gegen die Proteinziele unserer Wahl und unseres Bedarfs erzeugen. Im Wesentlichen können wir dendritischen Zellen jetzt beibringen, die gewünschten Tricks auszuführen“, sagt Edelson. Dies ermöglicht es dem Team, sein neu gewonnenes Wissen auf patientenspezifische immunogene Krebsarten und neuartige gefährliche Infektionen anzuwenden.

Zu Edelsons Forschungsgruppe gehören Aaron Vassall, MD, Kazuki Tatsuno, MD, Douglas Hanlon, PhD, Najla Arshad, PhD, Olga Sobolev, PhD, Eve Robinson, BS und Mary Pitruzzello, BS. Sie haben kritische Expertenratschläge von zwei erfahrenen Yale-Kollegen erhalten: Peter Cresswell, PhD, Eugene Higgins, Professor für Immunbiologie und Professor für Zellbiologie, und Marcus Bosenberg, MD, PhD, Anthony N. Brady, Professor für Dermatologie, Pathologie und Immunbiologie und Direktor des Yale Center for Immuno-Oncology, das Managementteam des Yale-Startups Transimmune hat wichtige Unterstützung geleistet, ebenso wie die Bill and Melinda Gates Foundation. „Dieses wissenschaftliche Projekt wäre ohne die synergetische Kombination der Fähigkeiten unseres und des Santangelo-Teams nicht möglich“, sagt Edelson.