Recycling in Zellen: Überlebensschlüssel gegen Krebsmedikamente
Forscher der Tokyo Medical and Dental University (TMDU) ermitteln, wie sich Kardiomyozyten vor Krebsmedikamenten schützen
Tokio, Japan – Eine Zelle enthält viele spezialisierte Untereinheiten, sogenannte Organellen, die wichtige Aufgaben wie Energieerzeugung, Proteinsynthese und Kalziumausfluss ausführen. Aber was passiert, wenn mit einer der Organellen etwas schief geht?
In einer kürzlich im Journal of the American College of Cardiology: CardioOncology veröffentlichten Studie haben Forscher der Tokyo Medical and Dental University (TMDU) herausgefunden, wie sich eine Organelle zum Wohle der gesamten Zelle „selbst frisst“, wenn sie durch Chemotherapeutika geschädigt wird.
Dieser gezielte Abbau wird Autophagie genannt und dient der Entfernung defekter Zellbestandteile. Autophagie wird durch zellulären Stress und Schäden durch schädliche Moleküle ausgelöst; Notfallsignale lösen dann die Regeneration struktureller Einheiten aus und sorgen so für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts und der Funktion im menschlichen Körper.
Eine mögliche Quelle solcher Schäden sind Krebsmedikamente wie Anthrazykline. Diese Medikamente werden gegen verschiedene Krebsarten verschrieben, sind jedoch mit einem erhöhten Risiko einer schweren Kardiotoxizität verbunden. Doxorubicin (Dox), ein Anthracyclin-Medikament, kann oxidativen Stress im endoplasmatischen Retikulum (ER) einer Zelle auslösen, einem essentiellen Organell, das unter anderem die Proteinsynthese und den Kalziumausfluss in Kardiomyozyten steuert. Eine schwere ER-Beeinträchtigung der Kardiomyozyten kann schließlich zu einer Herzfunktionsstörung führen. Das ER ist das Organell, das die Forscher bei der Durchführung einer Autophagie während medikamenteninduziertem Stress beobachteten.
„Endoplasmatische Retikulum-selektive Autophagie (ER-Phagie) könnte ein nützlicher Schutzmechanismus gegen medikamenteninduzierte Kardiotoxizität sein“, erklärt Erstautor Shun Nakagama. „Es mangelt jedoch an Forschungsergebnissen, die das Vorhandensein von ER-Phagie in Kardiomyozyten belegen. Wir wollten daher herausfinden, ob ER-Phagie dazu beiträgt, das Herz vor medikamenteninduziertem ER-Stress zu schützen.“
Die Forscher entwickelten ein neuartiges ER-Phagie-Überwachungssystem in Kardiomyozyten, um die Aktivierung der ER-Phagie sichtbar zu machen und Proteinregulatoren zu identifizieren, die die selektive Autophagie bei Vorhandensein von Dox-induziertem ER-Stress steuern. Zusätzlich wurde ein Mausmodell verwendet, um eine genaue Darstellung der kardioprotektiven Rolle der ER-Phagie bei Säugetieren zu ermitteln.
„Unsere Ergebnisse zeigten, dass ER-Phagie tatsächlich die Dox-induzierte Kardiomyopathie lindert“, sagt der korrespondierende Autor Yasuhiro Maejima. „Wir haben festgestellt, dass die Dox-induzierte ER-Phagie durch das Zusammenspiel zweier Proteinregulatoren aktiviert wurde: dem Zellzyklus-Progressionsgen 1 und der TANK-Bindungskinase 1. Der durch Dox verursachte ER-Stress wurde ohne diese Proteininteraktion verstärkt, was dann zu einer Abnahme der Zellzahl führte.“ Überleben.
Da Anthracyclin-induzierte Kardiotoxizität bei Krebspatienten häufig und schwerwiegend ist, können weitere Untersuchungen die potenzielle therapeutische Wirksamkeit von Autophagie-fördernden Medikamenten zur Linderung von Dox-assoziierten Herzerkrankungen aufklären.
Alle Spenden werden absolut vertraulich und vertraulich behandelt.Vielen Dank im Voraus!