Wissenschaftliches Update: Das antivirale Medikament TEMPOL zielt auf mehrere SARS ab

Das experimentelle Medikament TEMPOL verhindert die Virusreplikation, indem es zusätzlich zur Replikase des Virus auf die SARS-CoV-2-Helikase abzielt, so eine neue Studie unter der Leitung des Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) des NIH. Beide Enzyme sind für die Virusreplikation und die Ausbreitung von Infektionen erforderlich. Die Ergebnisse erweitern mögliche Therapien für COVID-19 und andere verwandte Viren, einschließlich MERS-CoV, für das es keine zugelassene Behandlung gibt. Die Studie erscheint in den Proceedings of the National Academy of Science.

Während der Pandemie entdeckten NICHD-Forscher im Rouault Lab, dass TEMPOL eine vielversprechende antivirale Behandlung für COVID-19 sein könnte, da es die Aktivität eines Enzyms namens RNA-Replikase beeinträchtigt, das für die Replikation des Virus unerlässlich ist. Das Team zeigte, dass die RNA-Replikase (insbesondere die nsp12-Untereinheit des Enzyms) Eisen-Schwefel-Cluster zur strukturellen Unterstützung und für eine optimale Funktion benötigt. Das gleiche Team testete TEMPOL auch in einem Hamstermodell von COVID-19 und stellte fest, dass das Medikament sicher und wirksam war.

Die Forscher suchten weiterhin nach weiteren viralen Proteinen, deren optimale Funktion möglicherweise ebenfalls auf Eisen-Schwefel-Cluster angewiesen ist – ein Merkmal, von dem man annimmt, dass es bei Viren selten vorkommt.

In der neuen Studie konzentrierte sich das Team auf ein anderes SARS-CoV-2-Protein namens Helicase oder nsp13. Virale Helikasen sind für das Abwickeln der RNA-Stränge unerlässlich, die als Blaupausen für die Bildung weiterer viraler Proteine ​​dienen. Die Forscher fanden heraus, dass die Zink-bindende Domäne der SARS-CoV-2-Helikase einen Eisen-Schwefel-Cluster benötigt, um RNA zu binden und abzuwickeln. In Gegenwart von TEMPOL, das Eisen-Schwefel-Cluster abbaut, wurde die Helikase inaktiv.

Die Zinkbindungsdomäne der SARS-CoV-2-Helikase ist bei allen menschlichen Coronaviren hoch konserviert oder nahezu identisch. Daher haben andere Coronaviren, die Menschen infizieren, wahrscheinlich einen ähnlichen Bedarf an Eisen-Schwefel-Clustern. Ein Beispiel ist MERS-CoV, das das Atemwegssyndrom im Nahen Osten verursacht und für das es keine zugelassene Behandlung gibt. Wenn weitere Untersuchungen diese Funktion bestätigen, könnte TEMPOL eine wirksame Therapie für MERS-CoV und andere Coronaviren sein.

Maio N. et al. Ein Eisen-Schwefel-Cluster in der Zink-bindenden Domäne der SARS-CoV-2-Helikase moduliert deren RNA-Bindungs- und Entwindungsaktivitäten. Proceedings of the National Academy of Science DOI: 10.1073/pnas.2303860120 (2023)