St. Jude zeigt, dass krebsresistentes Protein seinen Spaß haben und es auch essen kann

Wissenschaftler des St. Jude Children's Research Hospital entschlüsseln die Mechanismen hinter einem Hauptverursacher der Chemotherapieresistenz.

Memphis, Tennessee, 18. August 2023

Korrespondierender Autor John Schütz, PhD der St. Jude Department of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences.

Die meisten neuen Krebsfälle werden mit Chemotherapie behandelt, aber Menschen exprimieren auf natürliche Weise Proteine, die Chemotherapeutika wahllos aus vielen Zellen entfernen – einschließlich Tumorzellen, was die Wirksamkeit der Behandlung verringert. Neue Forschungen von St. Jude zusammen mit australischen und englischen Mitarbeitern geben Antworten darauf, wie eines dieser zellreinigenden Proteine, ABCG2, viele Arten von Chemotherapeutika aus einer Zelle entfernt und wie man dies verhindert, was zukünftige Krebstherapien verbessern könnte. Die Ergebnisse wurden heute in Nature Communications veröffentlicht.

Bei der Chemotherapie werden ein oder mehrere Medikamente verabreicht, die üblicherweise in Form kleiner Moleküle vorliegen. Unser Körper nutzt jedoch eine Familie von Proteinen, die als ATP-Bindungskassetten (ABC) bezeichnet werden, um als Zellreiniger zu fungieren und überschüssige Chemikalien aus der Zelle zu sammeln und zu transportieren. Während ihre Ursache edel ist, stellen sie in der Chemotherapie oft ein erhebliches Problem dar – die ABCs, insbesondere das Protein ABCG2, reinigen die Zelle zu gut und entfernen die verabreichten Medikamente, oft bevor sie den Tumor beeinflussen können.

„ABCG2 spielt eine Rolle bei der Beseitigung von Toxinen und beim Schutz gesunder Stammzellen vor Chemotherapie und toxischen Chemotherapeutika“, sagte John Schuetz, Ph.D., St. Jude Department of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. „Wir haben vor einigen Jahren gezeigt, dass die ABCG2-Spiegel bei bestimmten Medulloblastom-Subtypen recht hoch waren, was sich darauf auswirkte, wie viel des Medikaments eindringen konnte, um die Krebszellen abzutöten“, sagte Schütz. „In dieser Studie haben wir herausgefunden, warum das Protein in der Lage ist, ein so breites Spektrum an Chemomedikamenten zu beseitigen, was nun als Grundlage für Bemühungen zur Verbesserung der Krebsbekämpfungsstrategien dienen kann.“

Das Problem ist, dass ABCG2 seine Aufgabe hervorragend erfüllt. Dies kann für therapeutische Bemühungen katastrophal sein. Unabhängig davon, wie ein Medikament entwickelt wird, verfügt ABCG2 über die Werkzeuge, um es aus der Zelle zu entfernen. Daher verfolgen Schütz und seine Kollegen einen fragenden Ansatz, um zu beantworten, wie ABCG2 Chemotherapien aus Zellen entfernt, indem sie die Substratbindungsstelle auf der Suche nach ihren Werkzeugen untersuchen.

„Bis wir diese Studien durchführten, waren wir völlig verwirrt über die Promiskuität von ABCG2“, sagte Schütz. „Wir haben herausgefunden, dass die ABCG2-Tasche im Gegensatz zu einigen ihrer genetischen Familienmitglieder, die eine sehr hydrophobe Bindungstasche haben, sowohl mit hydrophilen als auch mit hydrophoben Resten übersät ist.“

ABCs sind normalerweise für die Entfernung hydrophober (wasserhassender) Moleküle wie Lipide verantwortlich. Andere Transporter kümmern sich um hydrophile (wasserliebende) Moleküle. ABCG2 ist einzigartig, weil es an der Entfernung beider beteiligt ist, wodurch es in der Lage ist, viele Arten von Krebsmedikamenten aus Zellen zu entfernen und die therapeutische Wirksamkeit einzuschränken. Tatsächlich verfügt es über mehr Entfernungswerkzeuge als seine Familienmitglieder.

Die Forscher machten sich daran, die genauen Reste zu finden, die ABCG2 die Fähigkeit verleihen, hydrophile Moleküle zu binden und zu entfernen. Innerhalb der Substratbindungsstelle von ABCG2 stechen zwei Aminosäuren hervor – ein Threonin und ein Asparagin. Das besondere Merkmal dieser Aminosäuren ist, dass sie polar und daher hydrophil sind. Um zu testen, ob diese beiden Reste tatsächlich für die Promiskuität von ABCG2 verantwortlich sind, verwandelten die Forscher jede Aminosäure in der Substratbindungsstelle nacheinander in ein strukturloses Alanin und beobachteten, wie sich jede Mutation auf den Transport kleiner Moleküle in Zellen auswirkte.

Die Forscher erwarteten eine allmähliche Abnahme der Fähigkeit von ABCG2, alle seine Zielmoleküle aus der Zelle zu entfernen. Stattdessen stellten sie fest, dass die meisten Mutationen zwar zu einer moderat verringerten Fähigkeit führten, Substrate zu binden und sie durch die Membran zu transportieren und sie so aus der Zelle zu entfernen, einige Fähigkeiten jedoch tatsächlich erhöht waren. Bei hydrophoben Molekülen war ABCG2 mit einem Alanin anstelle eines Asparagins besser beim Transport dieser Verbindungen – doppelt so gut. Mittlerweile wurde ihm die Fähigkeit, hydrophile Verbindungen zu transportieren, fast vollständig entzogen.

„Das Protein öffnet sich wie eine Einwegtür und öffnet sich auf der einen oder anderen Seite der Membran, um Dinge aus der Zelle zu transportieren. Diese Bewegung schließt jegliches Wasser aus“, erklärte Schütz. „Durch diese Asparagin-zu-Alanin-Mutation kann etwas Wasser eindringen. Dadurch werden die hydrophilen Substrate bewegt und fest eingeschlossen, sodass sie viel länger haften bleiben und nicht sehr gut transportiert werden.“

Die Arbeit zeigt einen Weg zur Bekämpfung von Arzneimittelresistenzen, insbesondere bei Krebs, auf. ABCG2-Inhibitoren werden oft mit Chemotherapien kombiniert, aber die Verhinderung der ABCG2-Funktion kann zu unerwünschten Nebenwirkungen außerhalb des Ziels führen. „Das Ziel besteht darin, ABCG2-Inhibitoren zu entwickeln, die minimale Auswirkungen auf normales Gewebe haben, aber auf den Tumor abzielen“, sagte Schütz.

Mit den aus dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnissen können wirksamere, weniger schädliche Inhibitoren entwickelt werden, die in Kombination mit hydrophilen Molekülen, die in der Chemotherapie verwendet werden, auf die Threonin-Bindungsstelle in ABCG2 abzielen.

Der erste Autor dieser Studie war Tomoka Gose von St. Jude. Zu den weiteren Autoren der Studie gehören Yao Wang, John Lynch, Evadnie Rampersaud, Yu Fukuda, Medb Willis, Stefanie Baril und Anang Shelat von St. Jude; Heather Aitken und Megan O'Mara von der University of Queensland, Australien; und Robert Ford von der University of Manchester. Die Studie wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health (NIH) (R01CA194057, R01CA194206, P30CA21745 und P30CA96832) und ALSAC, der Fundraising- und Sensibilisierungsorganisation von St. Jude, unterstützt.

Das elektrostatische Nettopotential und die Hydratation von ABCG2 beeinflussen den Substrattransport

Das St. Jude Children's Research Hospital ist weltweit führend beim Verständnis, der Behandlung und Heilung von Krebs, Sichelzellenanämie und anderen lebensbedrohlichen Erkrankungen bei Kindern. Es ist das einzige vom National Cancer Institute ausgewiesene umfassende Krebszentrum, das sich ausschließlich Kindern widmet. Die in St. Jude entwickelten Behandlungen haben dazu beigetragen, die Gesamtüberlebensrate bei Krebserkrankungen bei Kindern seit der Eröffnung des Krankenhauses vor mehr als 60 Jahren von 20 % auf 80 % zu steigern. St. Jude berichtet über die Durchbrüche, die es erzielt, um Ärzten und Forschern in örtlichen Krankenhäusern und Krebszentren auf der ganzen Welt dabei zu helfen, die Qualität der Behandlung und Betreuung von noch mehr Kindern zu verbessern. Um mehr zu erfahren, besuchen Sie stjude.org, lesen Sie den St. Jude Progress-Blog und folgen Sie St. Jude in den sozialen Medien unter @stjuderesearch.

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