Atemwegsvirusinfektionen sind die nächste Grenze für die Entwicklung antiviraler Medikamente

Von Phillip Monk, Ph.D., wissenschaftlicher Leiter, Synairgen

Ärzten und der Öffentlichkeit ist seit langem bekannt, dass Influenza zu schweren Erkrankungen führen kann, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Die durch SARS-CoV-2 ausgelöste Pandemie hat jedoch gezeigt, dass andere Viren ähnlich erhebliche Auswirkungen auf die Weltbevölkerung haben können. Unterdessen haben technologische Fortschritte, die es Ärzten ermöglichen, ihre Patienten auf eine Reihe von Viren zu testen, zu der Erkenntnis geführt, dass schwere respiratorische Virusinfektionen (RVIs), die durch viele verschiedene Arten von Viren verursacht werden, häufiger auftreten als bisher angenommen. Diese Erkenntnis verändert die Art und Weise, wie Ärzte, akademische Forscher und Industriewissenschaftler Viren betrachten, die RVIs verursachen.

Multivirale Tests werden immer häufiger, insbesondere in US-Krankenhäusern, und haben das eingeleitet, was ich an anderer Stelle als „positiven Testzyklus“ bezeichnet habe: Je mehr wir auf Viren testen, desto besser verstehen wir, welche Viren für schwere Erkrankungen verantwortlich sind und welche Wir erkennen immer mehr die Notwendigkeit, neue Strategien gegen sie zu entwickeln. Das Respiratory Syncytial Virus (RSV) ist das prominenteste Beispiel dafür, wie diese erhöhte Aufmerksamkeit die RVI-Landschaft verändert. Viele Jahre lang konzentrierten sich die meisten Forschungen zu RSV auf die pädiatrische Bevölkerung, aber die neuere Erkenntnis, dass RSV Auswirkungen auf ältere Menschen hat, führte zur Entwicklung und – erst in diesem Jahr – zur FDA-Zulassung eines RSV-Impfstoffs für Menschen ab 60 Jahren.

Während Ribavirin jedoch für pädiatrische Patienten mit RSV zugelassen ist und Off-Label bei immungeschwächten Patienten mit RSV eingesetzt wird,1 gibt es noch keine zugelassene antivirale Therapie für Erwachsene mit RSV-Infektionen und vielen anderen Atemwegsviren, einschließlich humanem Metapneumovirus (HMPV) und Parainfluenza Virus (PIV), Adenoviren, Rhinoviren und andere Coronaviren (auch bekannt als „Erkältungsviren“), fehlen sowohl Impfstoffe als auch spezifische Therapien. Obwohl die Tests Ärzten das Bewusstsein für die Vielfalt der Viren, die RVIs verursachen können, geschärft haben, haben sie ihren Patienten immer noch nichts zu verabreichen. Ärzte benötigen dringend neue antivirale Therapien, und dies gilt insbesondere für die Behandlung gefährdeter Bevölkerungsgruppen, die anfälliger für schwere RVIs sind.

In diesem Artikel diskutiere ich das Ausmaß des RVI-Problems mit besonderem Schwerpunkt auf dem medizinischen Bedarf in mehreren gefährdeten Bevölkerungsgruppen und den Gründen von Synairgen, die Entwicklung unseres Produkts im klinischen Stadium, SNG001, auf diese Bevölkerungsgruppen zu konzentrieren.

Der durch RVIs verursachte medizinische Bedarf ist zweifellos enorm. Allein in den USA werden jedes Jahr schätzungsweise 3 Millionen Patienten mit einem RVI ins Krankenhaus eingeliefert. Influenza, SARS-CoV-2 und RSV machen zusammen etwas mehr als die Hälfte dieser Krankenhauseinweisungen aus, nämlich 20 %, 23 % bzw. 9 %. Der Rest entfällt auf RVIs, die durch HMPV, PIV, Rhinoviren und andere Viren verursacht werden.[2]

Tatsächlich führten postpandemische Anstiege bei Influenza- und RSV-Fällen zu Vorhersagen einer „Tripledemie“ dieser beiden Viren plus SARS-CoV-2 Ende 20223, weniger bekannte Atemwegsviren sollten nicht übersehen oder unterschätzt werden – HMPV ist eines davon Beispiel. HMPV ist eine häufige Ursache für schwere Erkrankungen bei älteren Erwachsenen und weist ähnliche Raten an Notaufnahmen, Krankenhausaufenthalten,4,5,6 Einweisungen auf die Intensivstation und Todesfälle7 auf wie Influenza und SARS-CoV-2, und es wird angenommen, dass es die zweithäufigste ist Ursache einer Lungeninfektion bei Kleinkindern nach RSV.8

Die Kosten sind ein weiterer wichtiger Faktor bei RVIs, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Die durchschnittliche Dauer eines Krankenhausaufenthalts bei einer RVI beträgt drei bis sechs Tage,9,10,11 bei geschätzten Kosten von etwa 3.300 US-Dollar pro Tag, was jährlichen Gesamtkosten von 50 Milliarden US-Dollar für das US-amerikanische Gesundheitssystem entspricht.12,13 Allerdings Diese Zahlen unterschätzen möglicherweise die tatsächliche finanzielle Belastung, da multivirale Tests nicht routinemäßig oder allgemein bei jedem Krankenhauspatienten durchgeführt werden. Darüber hinaus stellen die Anzahl der Fälle und die Verweildauer eine enorme Belastung für Krankenhäuser dar, die sich negativ auf die routinemäßige Pflege, Operationen und andere Krankenhausverfahren auswirkt.

Trotz aller oben genannten Statistiken gibt es immer noch einen Mangel an Daten über das Ausmaß und die Belastung durch RVIs. Die vorstehenden Schätzungen der RVI-Inzidenz – die auf nur vier veröffentlichten Studien und Daten des CDC und des Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP) in den USA basieren – erfassen möglicherweise nicht das volle Ausmaß des durch RVIs verursachten Problems oder medizinischen Bedarfs. Da Multivirentests und staatliche Überwachung der im Umlauf befindlichen Viren weiter zunehmen, werden neue Daten unser Verständnis der Inzidenz und Prävalenz von RVIs weiter verfeinern.

Bei gefährdeten Bevölkerungsgruppen, die aufgrund mehrerer Faktoren anfälliger für schwere Virusinfektionen sind, sind Krankenhauseinweisungen aufgrund von RVI unverhältnismäßig hoch. Ein Faktor ist das Alter: Während Erwachsene über 70 etwa 11,3 % der US-Bevölkerung ausmachen14, machen sie die Mehrheit der Patienten aus, die mit RVIs ins Krankenhaus eingeliefert werden15 und bis zu 31 % der Todesfälle (innerhalb oder außerhalb des Krankenhauses) aufgrund von RVIs. 16 Weitere Faktoren sind Komorbiditäten, zugrunde liegende Lungenerkrankungen wie Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)17,18,19 und der Status einer Immunschwäche.

RVIs sind besonders besorgniserregend für immungeschwächte Personen, die neben Influenza, SARS-CoV-2 und RSV auch von vielen verschiedenen Atemwegsviren betroffen sind. Patienten können aufgrund einer zugrunde liegenden Immunschwäche oder als Folge einer Behandlung einer Krankheit, einschließlich Stammzelltransplantation, Chemotherapie, Behandlung mit B-Zell-depletierenden Therapien wie Rituximab gegen Krebs oder Autoimmunerkrankungen und der Verwendung von Immunsuppressiva, immungeschwächt sein Patienten mit solider Organtransplantation. Diese immungeschwächten Patienten sind nicht nur anfälliger für Virusinfektionen, es fällt ihnen auch schwerer, diese zu beseitigen. Ohne spezifische Behandlung können sie viele Wochen lang schwer erkranken, was die Wahrscheinlichkeit eines Krankenhausaufenthalts, einer Verlegung auf die Intensivstation, einer Lungenschädigung aufgrund einer Langzeitinfektion und sogar des Todes erhöht.20,21,22

Aus unseren Gesprächen mit Ärzten aus erster Hand wissen wir auch, dass schwer zu behandelnde RVIs bei Patienten, die immunsuppressive Therapien erhalten, ein Dilemma darstellen: Das Stoppen der Immunsuppression könnte dem Körper des Patienten helfen, die Infektion zu bekämpfen und zu beseitigen. Aber in der Zwischenzeit wird der Krebs oder die Autoimmunerkrankung des Patienten nicht behandelt, oder der Patient kann keine Knochenmark- oder Organtransplantation durchführen, oder das Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GvHD) und einer Transplantatabstoßung steigt ein Patient, der bereits eine Transplantation erhalten hat.

Da immungeschwächte Personen außerdem über ein geschwächtes Immunsystem verfügen, ist es weniger wahrscheinlich, dass Impfstoffe gegen Atemwegsviren starke und hochschützende Immunreaktionen hervorrufen. Für diese und andere gefährdete Bevölkerungsgruppen gibt es gute Argumente dafür, sich auf die Entwicklung neuer antiviraler Therapien mit möglichst breitem Wirkungsspektrum statt auf Impfstoffe zu konzentrieren.

Antivirale Therapien können in zwei Hauptkategorien eingeteilt werden: virusgerichtete und wirtsgerichtete Therapien.

Virusgerichtete Therapien zielen auf bestimmte virale Proteine ​​ab, die an Infektion, Replikation und Überleben beteiligt sind. Der Hauptnachteil einer virusgerichteten Therapie besteht darin, dass das Virus möglicherweise eine Resistenz entwickelt, die die Therapie unwirksam macht.

Es gibt zwei Arten von wirtsgesteuerten Virostatika. Ein Typ zielt auf Proteine ​​im Wirt (Patienten) ab, die Viren verwenden, um Zellen zu infizieren, zu replizieren und freigesetzt zu werden, um andere Zellen zu infizieren. Da viele Viren möglicherweise auf ein gemeinsames Wirtsprotein oder einen gemeinsamen Wirtsweg angewiesen sind, könnten diese Arten von wirtsgerichteten Virostatika möglicherweise ein breites Wirkungsspektrum haben. Aber wie bei gegen Viren gerichteten antiviralen Mitteln könnten Viren immer noch eine Resistenz gegen sie entwickeln.

Die andere Art der wirtsgesteuerten Therapie verstärkt die eigenen antiviralen Reaktionen des Patienten und bietet das Potenzial für eine Breitbandaktivität gegen die meisten Viren – einschließlich solcher wie RSV, HMPV, PIV, künftiger pandemischer Viren und anderer, für die spezifische Therapien dies nicht tun existieren – ohne Rücksicht auf die Entwicklung von Resistenzen. Dies ist der Ansatz, den Synairgen mit SNG001 verfolgt, einer Formulierung von Interferon-β (IFNβ) zur Inhalation, die direkt in die Lunge abgegeben wird. IFNβ ist ein natürlich vorkommendes Protein, das die antivirale Abwehr des Körpers koordiniert, sowohl lokal an der Infektionsstelle als auch systemisch, indem es Immunzellen rekrutiert, die die virusinfizierten Zellen beseitigen und adaptive Immunantworten induzieren, die zu einer langfristigen Immunität gegen das Virus führen unter Vermeidung der Gefahr von Resistenzen.

Bei Synairgen beabsichtigen wir, klinische Studien mit SNG001 in Bevölkerungsgruppen durchzuführen, die anfällig für RVIs sind, wie z. B. immungeschwächte Patienten, ältere Menschen und Patienten mit bestimmten Komorbiditäten. Indem wir auf die antivirale Reaktion des Wirts abzielen, könnten wir möglicherweise gegen jedes Atemwegsvirus wirksam sein, und aus diesem Grund denke ich, dass wirtsgesteuerte antivirale Medikamente ein äußerst wichtiger Bestandteil der antiviralen Ausrüstung der Zukunft sein werden.

Verweise

Über den Autor:

Phillip Monk, Ph.D., kam im Oktober 2006 als Leiter der biowissenschaftlichen Entwicklung zum Atemwegsunternehmen Synairgen, um eine inhalierte Formulierung von Interferon-beta zu entwickeln, die auf schwere virale Lungeninfektionen abzielt. Im September 2009 wurde er als Chief Scientific Officer in den Vorstand berufen. Zuvor war er Direktor der Gruppe für Atemwegs- und Entzündungsbiologie bei Cambridge Antibody Technology und Projektmanager für die Entdeckung/frühe Entwicklung von Tralokinumab, einem therapeutischen Anti-IL-13-Antikörper. mittlerweile eine zugelassene Behandlung für mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis. Zuvor war er bei der Bayer AG im Bereich der Therapie von Atemwegserkrankungen tätig und konzentrierte sich auf die Entwicklung neuartiger Therapien für Asthma, COPD und Mukoviszidose.

Erhalten Sie die neuesten Artikel von Bioprocess Online direkt in Ihren Posteingang.