Warum manche Krebsmedikamente unerwartete Nebenwirkungen haben

Forscher haben einen Grund dafür aufgedeckt, warum bestimmte Krebsmedikamente unerwartete Nebenwirkungen verursachen können. Dies könnte zum Verständnis beitragen, warum einige Medikamente vielversprechender sind als andere, und ein neues Werkzeug zur Identifizierung dieser Medikamente und anderer möglicher Kandidaten liefern.

Einer der wesentlichsten und energieverbrauchendsten zellulären Prozesse ist die Ribosomenbiogenese, die Bildung der Zellmaschinen, die alle Proteine ​​herstellen.

Für Krebszellen sei dieser Prozess von größter Bedeutung, heißt esNachrichten Medizin.

Eine aktuelle Studie, online veröffentlicht ineLife- von demStowers Institut für medizinische Forschung– untersuchte mehr als 1.000 bestehende Krebsmedikamente, um zu beurteilen, wie sie die Struktur und Funktion des Nukleolus, des allgegenwärtigen Zellorganells, in dem Ribosomen hergestellt werden, beeinflussen.

„Alle Zellen müssen Proteine ​​herstellen, um zu funktionieren, also müssen sie Ribosomen herstellen, die selbst auch Proteinkomplexe sind. In Krebszellen muss die Ribosomenproduktion auf Hochtouren laufen, um die hohen Proliferationsraten auszugleichen, die noch mehr Proteine ​​erfordern“, sagte Tamara Potapova, Ph.D., Hauptautorin und Forschungsspezialistin im Labor der Forscherin Jennifer Gerton, Ph.D.

Der Nukleolus ist ein spezieller Teil des Zellkerns, der ribosomale DNA beherbergt und in dem größtenteils die ribosomale RNA-Produktion und der Ribosomenaufbau stattfinden.

Nukleolen können in ihrem Aussehen stark variieren und dienen als visuelle Indikatoren für den allgemeinen Zustand dieses Prozesses. Daher fand das Team einen Weg, diese Variation zu nutzen und fragte, wie sich Chemotherapeutika auf den Nukleolus auswirken und nukleolären Stress verursachen.

„In dieser Studie haben wir nicht nur untersucht, wie Krebsmedikamente das Aussehen von Nukleolen verändern, sondern auch Kategorien von Medikamenten identifiziert, die unterschiedliche Nukleolenformen verursachen“, sagte Gerton. „Dadurch konnten wir ein Klassifizierungssystem für Nukleolen basierend auf ihrem Aussehen erstellen – eine Ressource, die andere Forscher nutzen können.“

Da das Kennzeichen von Krebs die unkontrollierte Ausbreitung ist, sind die meisten verfügbaren Chemotherapeutika darauf ausgelegt, diese zu verlangsamen. „Die Logik bestand darin, herauszufinden, ob und in welchem ​​Ausmaß diese Medikamente absichtlich oder unabsichtlich die Ribosomenbiogenese beeinflussen“, sagte Potapova.

„Ein Angriff auf die Ribosomenbiogenese könnte ein zweischneidiges Schwert sein – er würde die Lebensfähigkeit von Krebszellen beeinträchtigen und gleichzeitig die Proteinproduktion in normalen Zellen verändern.“

Verschiedene Medikamente haben Auswirkungen auf unterschiedliche Wege, die am Krebswachstum beteiligt sind. Diejenigen, die die Ribosomenproduktion beeinflussen, können unterschiedliche Zustände nukleolären Stresses auslösen, die sich in leicht erkennbaren morphologischen Veränderungen manifestieren. Allerdings kann es schwierig sein, nukleolären Stress zu messen.

„Das war eines der Probleme, die dieses Feld behinderten“, sagte Potapova. „Zellen können eine unterschiedliche Anzahl von Nukleolen mit unterschiedlicher Größe und Form haben, daher war es schwierig, einen einzigen Parameter zu finden, der einen „normalen“ Nukleolus vollständig beschreiben kann.

„Die Entwicklung dieses Tools, das wir ‚Nucleolar Normality Score‘ nannten, ermöglichte es uns, den Nukleolarstress präzise zu messen und kann von anderen Laboren zur Messung des Nukleolarstresses in ihren experimentellen Modellen verwendet werden.“

Durch das umfassende Screening von Anti-Krebs-Wirkstoffen auf nukleolären Stress identifizierte das Team insbesondere eine Klasse von Enzymen, Cyclin-abhängige Kinasen, deren Hemmung den Nukleolus fast vollständig zerstört.

Viele dieser Inhibitoren scheiterten in klinischen Studien und ihre schädliche Wirkung auf den Nukleolus wurde bisher nicht vollständig erkannt.

Medikamente scheitern in klinischen Studien häufig aufgrund übermäßiger und unbeabsichtigter Toxizität, die durch ihre Wirkung außerhalb des Ziels verursacht werden kann. Dies bedeutet, dass ein Molekül, das auf einen Signalweg abzielt, möglicherweise auch einen anderen Signalweg beeinflusst oder ein für die Zellfunktion erforderliches Enzym hemmt. In dieser Studie stellte das Team eine Wirkung auf eine gesamte Organelle fest.

Studiendetails

Ausgeprägte nukleoläre Stresszustände, die durch Krebsmedikamente hervorgerufen werden

Tamara Potapova, Jay Unruh, Juliana Conkright-Fincham, Charles Banks, Laurence Florence, David Schneider, Jennifer Gerton.

Veröffentlicht in eLife am 23. Juli 2023

Abstrakt

Die Ribosomenbiogenese ist eine der wesentlichsten und energieverbrauchendsten Zellfunktionen. Sie findet hauptsächlich im Nukleolus statt. Für Krebszellen ist die Kernfunktion aufgrund des hohen Bedarfs an Ribosomen zur Unterstützung der kontinuierlichen Proliferation besonders wichtig. Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen bestehender Chemotherapeutika auf den Nukleolarzustand zu bewerten. Zu diesem Zweck führten wir ein bildgebendes Screening nach Krebsmedikamenten durch, die eine morphologische Neuorganisation im Einklang mit nukleolärem Stress induzieren. Für eine Auslesung haben wir einen neuen Parameter namens „Nucleolar Normality Score“ entwickelt, der das Verhältnis des dichten fibrillären Zentrums und der körnigen Komponente im Nukleolus und Nukleoplasma misst. Wir zeigen, dass mehrere Medikamentenklassen nukleolären Stress verursachen, darunter DNA-Interkalatoren, Inhibitoren von mTOR/PI3K, Hitzeschockproteine, Proteasom und Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs). Verschiedene Arzneimittelklassen lösten morphologisch und molekular unterschiedliche Zustände nukleolären Stresses aus. Durch die Anwendung von Phospho-Proteomics- und Live-Imaging-Strategien haben wir den nukleolären Stress, der durch die Hemmung transkriptioneller CDKs, insbesondere von CDK9, dem Haupt-CDK, das auf RNA Pol II abzielt, hervorgerufen wird, detailliert charakterisiert. Die Hemmung von CDK9 reduzierte die rRNA-Produktion drastisch, verursachte eine Dissoziation der katalytischen Untereinheit POLR1A der RNA-Polymerase I von der ribosomalen DNA und eine Zerstreuung der nukleolären Granulatkomponente, ein Stress, den wir als „nacktes Gerüst“-Zustand bezeichnen. Wir identifizierten mehrere nukleoläre CDK-Phosphorylierungssubstrate, einschließlich RNA Pol I – assoziiertes Protein Treacle, und zeigten, dass CDK9 Treacle in vitro phosphorylieren kann. Dies impliziert, dass transkriptionelle CDKs die Wirkung von RNA pol I und RNA pol II koordinieren. Darüber hinaus zeigte die molekulardynamische Analyse des endogenen Nukleolarproteins NPM1, dass die CDK-Hemmung seine Mobilität erheblich steigerte, was mit dem Verlust der Nukleolarintegrität vereinbar ist. Wir kommen zu dem Schluss, dass viele Klassen von Chemotherapie-Wirkstoffen direkt oder indirekt auf die Struktur und Funktion der Nukleolen abzielen, und empfehlen, dies bei der Entwicklung von Krebsmedikamenten zu berücksichtigen.

eLife-Artikel – Verschiedene Zustände nukleolären Stresses, die durch Krebsmedikamente hervorgerufen werden (Open Access)

Nachrichten Medizinischer Artikel – Stowers-Forscher enthüllen, warum bestimmte Krebsmedikamente unerwartete Nebenwirkungen verursachen können (Open Access)

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